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海南医学院学报
Journal of Hainan Medical University ISSN 1007-1237,CN 46-1049/R
《海南医学院学报》网络首发论文
题目：
新冠病毒“奥密克戎亚型变异毒株 BA.2”的最新研究进展 作者：
解有成，康殷楠，高春，刘珊山，郑立婷，于晓辉，张久聪 DOI：
10.13210/j.cnki.jhmu.20220322.001 网络首发日期：
2022-03-23 引用格式：
解有成，康殷楠，高春，刘珊山，郑立婷，于晓辉，张久聪．新冠病毒“奥密克戎亚型变异毒株 BA.2”的最新研究进展[J/OL]．海南医学院学报. https://doi.org/10.13210/j.cnki.jhmu.20220322.001
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新冠病毒“奥密克戎亚型变异毒株 BA.2” 的最新研究进展
解有成1，2 ，康殷楠 1，2 ，高春 1，2 ，刘珊山 1，2 ，郑立婷 1，2 ，于晓辉 2* ，张久聪 2 * （1.甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；2.中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院消化内科，甘肃 兰州 730050；）
【摘要】自新型冠状病毒肺炎（COVID-19）暴发以来，随着一系列不同类型的新冠病毒变异株的出现，新冠肺炎疫情在全球持续蔓延，给世界各国人民生命安全和身体健康带来巨大威胁，也给全球公共卫生安全带来严峻挑战。近日，世界卫生组织(WHO)公布已在 57个国家和地区发现新冠病毒变异株“奥密克戎”的亚型变异毒株 BA.2，其具备较高的疫苗耐受性与抗体耐受性，具有比“奥密克戎”（omicron,B.1.1.529）更高的传染性，本文就“奥密克戎亚型变异毒株 BA.2”的最新研究作一简要综述。
【关键词】新冠肺炎；SARS-CoV-2；变异株；omicron；BA.2；进展 Novel Coronavirus "Omicron Subtype Variant Strain
BA.2"The Latest Research Progress You-Cheng Xie 1,2 , Yin-Nan Kang 1,2 , Chun Gao 1,2 , Shan-Shan Liu 1,2 , Li-Ting Zheng 1,2 , Xiao-Hui Yu 2* , Jiu-Cong Zhang 2*
1. The First Clinical Medical School, Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou, 730000；
2. Department of Gastroenterology, The 940 Hospital of Joint Service Support Forces of the Chinese People"s Liberation Army, Lanzhou, Gansu 730050; *Corresponding author, Email: yuxiaohui@126.com 【Abstract】Since the outbreak of COVID-19, with the emergence of a series of novel coronavirus variants of different types, COVID-19 has continued to spread across the globe, posing a huge threat to the lives and health of people around the world and posing a severe challenge to global public health security. Recently, the World Health Organization (WHO)
基金项目：第九四〇医院院内基金项目（20yjky020）；火神山医院科研基金面上项目（HSS-217）
作者简介：解有成（1996—），男，甘肃中医药大学在读硕士研究生，从事消化性疾病及感染性疾病的基础研究，邮箱:229627374@qq.com
通讯作者：于晓辉（1965—），女，医学博士、博士后，主任医师，教授，博士研究生导师。从事消化性疾病及感染性疾病的基础和临床研究。邮箱: yuxiaohui@126.com DOI：10.13210/j.cnki.jhmu.20220322.001
网络首发时间：2022-03-23 15:10:02网络首发地址：https://kns.cnki.net/kcms/detail/46.1049.R.20220322.1646.002.html
announced that novel coronavirus variant strain "Omicron" subtype variant strain BA.2 has been found in 57 countries and regions. It has higher vaccine and antibody tolerance and is more infectious than omicron (B.1.1.529). In this paper, we briefly review the recent studies on the omicron subtype variant strain BA.2. 【Keywords】Novel coronavirus pneumonia; SARS-CoV-2; Variants; Omicron; BA.2; Progress 新型冠状病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19），简称“新冠肺炎”是由一种新出现的冠状病毒 2 型(SARS-CoV-2)引起的急性呼吸道传染病，新冠肺炎以发热、乏力、干咳为主要表现，严重者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克以及难以纠正的代谢性酸中毒和凝血功能障碍 [1] 。自 2019 年底一直在全球流行，截至 1 月 28 日累计确诊已超过 3 亿例， 累计死亡人数达 562 万，在人类应用疫苗及单克隆抗体抗击疫情的同时，新冠病毒自身也处在不断的变化之中，产生了多种突变株（亦称变异株）。2021 年 11 月于南非首次发现“Omicron BA.2 亚型变异株”，根据世界卫生组织每周的流行病学更新，“omicron亚变体 BA.2”已迅速蔓延至全球 57 个国家和地区。因此，研究 Omicron BA.2 亚型变异株对公共卫生及疫情的防控至关重要。
1. 新型 冠状病毒 病原学及致病机制 SARS-CoV-2 属于β冠状病毒属，为线性单股正链的 RNA 病毒，具有球形包膜，直径为 100-160 纳米，基因组大小为 27-32 kb
[2] 。自基因组的 5 "端开始的约前的 2/3 区域为开放阅读框，可编码一个多聚蛋白(pp1ab)，该多聚蛋白自行切割成 16 个非结构蛋白 [3] ，参与病毒基因组的转录和复制。3 "端附近的序列编码结构蛋白，包括刺突表面蛋白 (S)、包膜蛋白(E)、膜蛋白(M)和核壳蛋白(N) [4] 。S 蛋白的 S1 亚基介导宿主受体的识别，S2 亚基促进病毒包膜与细胞膜的融合。E 和 M 蛋白负责免疫学的跨膜前沿运输组装、萌芽和释放子代病毒,病毒信封的形成,所有这些都扮演着重要的角色在病毒生产和成熟度。N 蛋白与病毒 RNA 结合,参与病毒基因的复制周期和免疫反应的病毒感染宿主细胞。除此之外，还有一些物种特有的附属基因，它们也是病毒复制所必需的 [5] 。
2. 新型 冠状病毒 变异原因 SARS-CoV-2 等冠状病毒在复制过程中由于校对机制而相对稳定，但仍然会发生小概率的错误，包括突变和缺失 [6] ，且 RNA 病毒复制所依赖的 RNA 聚合酶复制纠错功能有限，使得 RNA 病毒变异速度更快。这些错误可能导致突变的积累，经过自然选择，便会产生危害性更强的变异株，增强病毒的传染性和致病（命）性。大量的变异株型和未知的新变种，彼此之间的差异越来越大，导致疫苗或药物很难对所有株型均有效 [7-8] ，这也将给设计有效的
疫苗和诊断手段带来艰巨的挑战。
从疫情初始至今，COVID-19 的病原体——新型冠状病毒(SAR-CoV-2)不断进化和变异，产生传播力和毒力增强的变异株，如 Alpha(B.1.1.7)、Beta(B.1.351)、Gamma(P.1)、Delta(B.1.617.2)及Omicron(B.1.1.529)变异株 [9] 。Omicron变异株最近已成为全球的主导变种，有四个谱系：BA.1、BA.2、BA.3 和 B.1.1.529，而其中 Omicron BA.2 亚型变异株感染病例正逐渐增多，已迅速蔓延至全球 57 个国家和地区，受到人们的广泛关注。
3.Omicron BA.2 亚型变异株 3.1 Omicron BA.2 亚型变异株的发现及流行病学 据世卫组织简报，在过去 30 天全球上传的基因序列中，58.5%为奥密克戎毒株，该毒株传播快、传染力强，正在迅速取代其他变异株 [10] 。奥密克戎毒株的遗传谱系名称为B.1.1.529，于 2021 年 11 月在南非被首次确认，世界卫生组织以希腊字母“奥密克戎”(Ο)命名，并将其列为“需要关注的变异毒株（VOC）” [11] 。全球奥密克戎感染病例中 BA.1 占绝大多数，这也是奥密克戎毒株被列为 VOC 的主要原因。然而，在许多国家感染 BA.2 的病例正在迅速增加。在英国，BA.2 毒株已被认定为“正被调查的变异毒株(VUI) [12] 。
2021 年 11 月 27 日在南非豪滕省采集的一份样本中发现 BA.2 毒株基因组，自该毒株被发现后，多个国家均出现了 BA.2 的身影。截至 2022 年 2 月 1 日，已有 57 个国家和地区发现奥密克戎的亚型变异毒株 BA.2 [13] ，日本于 2022 年 2 月 17 日确认 7 名新冠肺炎患者感染了奥密克戎亚型变异毒株 BA.2，其中 2 例为本土感染病例 [14] 。目前，BA.2 亚变体毒株已在英国、菲律宾、加拿大、德国 10 个国家和地区成为主要流行毒株 [15] 。英国卫生安全局（UKHSA）1 月 21 日宣布，将 BA.2 列为“VUI”，截至当日，英国共发现 426 例 BA.2 病例，较 1 月10 日的 53 例有所上升 [16] ；挪威也报告，BA.2“增长迅速”，1 月 4 日只有 7 例，但 1 月 19日已上升至 611 例。在丹麦，从 12 月 30 日至 1 月 2 日，BA.2 变体占该国上传新冠病毒样本总数的比例从 14.1%增长到 30%，而 BA.1 变体占比则从 76.6%下降到 65.1% [17] 。截至 2022年 1 月 28 日，美国近一半的州已经报告至少 127 例感染 BA.2 亚型变异毒株确诊的病例 [18] 。我国于2022年2月17日首次在广州发现奥密克戎亚变体BA.2毒株感染者 [19] ，随后在深圳、广西、云南、海南等省份陆续发现散发的 BA.2 毒株感染病例，给群众健康生命安全带来严重威胁。虽然 BA.2 毒株尚未被 WHO 列为 VOC，但各国必须对 BA.2 毒株保持警惕。
3.2 Omicron BA.2 亚型变异株的传染性 与武汉报道的参考基因组相比，Omicron BA.2 在非结构蛋白(NSP3)、NSP4、NSP5、NSP6、NSP12、NSP14、S 蛋白、E 蛋白、M 和 N 蛋白上共有 50 个突变 [20] 。32 个突变发生
在 S 蛋白上，这是感染或接种产生的抗体的主要抗原靶点，其中 16 个突变影响受体结合域(RBD)，12 个与 BA.1 相同，BA.2 有 4 个独特的突变。先前的研究已证明 SARS-CoV-2 启动细胞进入和感染依赖于病毒 S 蛋白 RBD 与宿主血管紧张素转换酶 2 (ACE2)靶细胞受体之间的结合 [21] ，是疫苗和单克隆抗体(mAbs)的主要靶点 [22] 。相比之下，Delta 变异只有 2 个RBD 突变 [23] 。BA.2 在 RBD 上的高突变使其能通过与 ACE2 的更强结合来增强其传染性。
由于自然选择，病毒通过突变增加了 BFE 的变化，从而加强 ACE2-RBD 复合物的结合亲和力 [24] ，BFE 变化越大，传染性越强。由于自然选择倾向于那些增强病毒传染性的突变 [25] ，在相同的竞争条件下，传染性最强的突变将在种群中占主导地位。Zhang L 等学者21对SARSCoV-2 的其他主要变异株（Alpha、Beta、Gamma、Delta、Theta、Kappa、Lambda 和Mu）进行了比较，发现在早期的变异中，Delta 变异株的 BFE 变化最高，并且在 Omicron变异株出现之前是最具传染性的变异，这解释了 Delta 变异株在 2021 年的优势。Omicron BA.1、BA.2 和 BA.3 的 BFE 变化分别为 2.60、2.98 和 2.88 kcal/mol，远高于其他 SRAS-CoV-2的主要变种。其中，Omicron BA.2 是最具传染性的变异，其传染性分别是 SARS-CoV-2 和Delta 变异的 20 倍和 4.2 倍。
模型预测同样提示，BA.2的传染性为BA.1的1.5倍左右 [26] ，另一份报告也证实，Omicron BA.2 比 BA.1 更具传染性 [27] 。同时，由于 BA.2 难以早期进行 PCR 鉴定，所以被非正式地称为“隐形”变种。在 omicron，B.1.1.529 变异株的识别中，用靶向 “S 基因靶区失效”(SGTF)的区域来进行 PCR 鉴定，但 BA.2 在编码 69/70 氨基酸的区域缺少 S 基因缺失，使其在临床样本中难以快速识别 [28] 。因此，只有基因测序技术才能确定 BA.2，检测难度的提升使得 BA.2常在疫情早期就迅速传播。
BA.2 在超过 57 个国家的发病率一直在飙升，这表明它比其“前身”BA.1 的传染性更强。以色列报告了少数感染原 Omicron BA.1 毒株的患者，在短时间内再次感染了 BA.2 毒株 [29] ，这意味着早期感染 Omicron BA.1 产生的抗体可能被 BA.2 菌株所回避。
因此，Omicron BA.2 可能最终取代世界上原来的 Omicron BA.1。
3.3 Omicron BA.2 亚型变异株的疫苗耐受性 BA.2 的高传染性引起了另一个重大的公共卫生问题，威胁着未接种疫苗的人。证据表明，接种疫苗和未接种疫苗的个人都可以感染 BA.2 亚型变异株。
Chen J 等学者构建了一个基于代数拓扑的深度学习模型 [12] ，通过对所有主要变异株比较分析显示，BA.2 的传染性分别是 BA.1 和 Delta 的 1.5 倍和 4.2 倍。BA.2 的疫苗逃逸潜力也分别比 BA.1 和 Delta 高出 30%和 17 倍。
Omicron BA.1 因其能够逃避现有疫苗而闻名 [30] ，它在 RBD 上的 15 个突变使其不仅能通过与宿主 ACE2 的更强结合来增强其传染性，而且还能与疫苗接种或先前感染产生的大多数直接中和...
