【摘要】质子泵抑制剂的应用是酸相关疾病的标准治疗。但是,长期使用则对胃食管反流征患者可能存在潜在危害,如低酸反馈所致的高胃泌素血症,肠嗜银细胞的增殖,潜在的胃部肿瘤诱发,停药后的酸反跳,幽门螺杆菌感染者胃泌酸区胃炎发生率增加,高胃泌素血症所致的其它肿瘤等。人们正在研究这些潜在危害,评价长期使用质子泵抑制剂带来的问题,并进行相关研究。本文旨在通过综述对质子泵抑制剂长期使用导致高胃泌素血症的研究,探讨影响因素及发生的相关性,制定相应的治疗对策。
【关键词】长期应用;质子泵抑制剂;高胃泌素血症;消化道肿瘤
【中图分类号】R917【文献标识码】A【文章编号】1007-8517(2010)16-013-3
质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPIs)强烈的抑酸作用,使其成为消化道酸相关性疾病治疗的主要选择。它们对于消化性溃疡(peptic ulcer,PU)、胃食管、反流性疾病(gastroesophageal reflux disease,GERD)以及联合抗生素根除幽门螺杆菌(helicobacter pylori,Hp)等疗效显著。自1981年第一个PPIs药物奥美拉唑用于临床研究以来,全球已有过亿的患者使用过PPIs,一些GERD患者的连续用药时间超出10年以上。PPIs强效抑酸会产生显著而持久的低酸、高胃泌素血症,其影响正在受到关注[1,2]。分析有关PPIs与低酸、高胃泌素血症的研究,有助于采取合理的对策。
1影响低酸、高胃泌素血症的因素
质子泵抑制剂在药理作用方面不同于其它泌酸受体阻断剂。它直接与激活状态下的壁细胞H+-K+-ATP酶不可逆转地结合,阻断胃酸分泌的最后环节。其抑酸的强度、速度和持续时间超出任何组织胺受体-2(H2-R)、乙酰胆碱受体(M-R)或胃泌素受体阻断剂。药物奥美拉唑20mg/d可以使胃内的PH值增高至4-6,大大减弱了胃窦部G细胞的酸抑制作用。于是,胃壁G细胞大量释放胃泌素,形成高胃泌素血症。据研究,临床使用奥美拉唑20mg/d后,血清胃泌素可增加3-5倍或更高,而使用H2受体阻断剂如雷尼替丁后,胃泌素一般增高2倍左右。
PPIs抑酸作用的大小受机体对药物代谢状态的影响,其中参与PPIs代谢的肝酶系统细胞色素450(CYP2C19)的基因表现型分三种:纯合型强代谢者(homogenous extensive metabolizers,homEMs)、杂合型强代谢者(heterogenous extensive metabolizers,hetEMs)、寡代谢者(poor metabolizers,PMs)。研究显示,寡代谢者和杂合型强代谢者的PPIs血浆浓度-时间(曲线下面积AUC)比纯合型强代谢者高3-5倍。白色人种中则有1.2﹪-3.8﹪的人群为寡代谢者,而这类人群在亚裔中高达23﹪左右。因此,有关PPIs治疗的研究,必须注意不同人群不同的遗传性药物代谢特征以及由此带来的胃泌素和胃酸分泌水平的差异,否则无法评价研究结果[3]。
Hp感染可以加重PPIs相关的高胃泌素血症。据报道,Hp抗体阳性的患者,胃泌素水平至少再高出50﹪-100﹪。杂合型强代谢者是否有Hp感染对血浆胃泌素水平有重要影响,感染者血清胃泌素增加226﹪,相比之下,非感染者增加仅80﹪。据研究,Hp刺激胃泌素释放增加的叠加作用的机制可能主要为:Hp感染后产生的炎症因子和毒素既能间接抑制生长抑素分泌,又能直接刺激胃窦G细胞分泌胃泌素[4]。
2酸反跳(rebound hypersrcretion)与血清胃泌素的关系
长期使用PPIs药物停药时,同样会出现停用H2受体阻滞剂那样的高酸分泌反跳(rebound hypersrcretion)。此时,患者的胃酸分泌可以迅速增高到正常的2倍以上,其中基础胃酸分泌量(BAO)的增高尤为明显。据Fossmark等[5]报道,这种酸反跳的发生率在62﹪-90﹪,反跳程度与服药期间胃内Ph增高和血清高胃泌素程度正相关。研究认为,酸反跳的出现,是胃内低酸刺激壁细胞总数增加以及高胃泌素血症引起胃内嗜银细胞显著增加的结果,因为有依据表明,这些患者胃粘膜的组织胺水平是显著增加的。如果此时应用H2受体阻滞剂,抑酸效应会大大减小[6]。
酸反跳持续的时间与用药时间的长短呈正比。有关研究中大鼠实验显示,经使用PPIs3个月,酸反跳持续时间可以长达10周之久。人类服用PPIs的研究显示,服药一年后酸反跳持续的时间在8周以上,但一般不超过26周。停用PPIs出现的酸反跳,要远远长于停用H2受体阻滞剂。酸反跳的出现,对患者原有的疾病会产生不利影响。有研究发现,59﹪的患者由于酸反跳而重新出现胃食管反流或溃疡病症状。这与胃泌素瘤患者肿瘤切除后的情况相似。尽管肿瘤完全治愈,高胃泌素血症与高酸分泌减轻,但仍然高出正常水平3-5倍,并可以持续存在6个月-4年,最长可达20年之久。因此,普遍的看法是,不论是药物还是肿瘤或其它原因所致的高胃泌素血症,病因去除后,高胃泌素血症与高酸分泌并不能马上随之解决,这些患者还需要一定剂量的抑酸药物维持一段时间的治疗[7]。
3低酸、高胃泌素血症与消化道肿瘤以及癌前疾病
3.1胃粘膜嗜银细胞增生与类癌动物实验发现,长期服用奥美拉唑的小鼠发生了嗜银细胞类癌。一般认为,胃类癌发病的最早事件是肠嗜银细胞增生,接着是异型增生,然后是类癌形成。在人类,一些与高胃泌素血症相关的Zollinger-Ellison综合征、恶性贫血以及萎缩性胃炎的患者胃粘膜不仅会出现嗜银细胞增生,而且有类癌发生的报道。长期使用PPIs的患者,高胃泌素血症导致胃粘膜嗜银细胞增生的现象比较常见,而且可以出现嗜银细胞微小结节样增生。连续的组织学观察显示,高胃泌素血症刺激嗜银细胞发生增生以后,即使停用PPIs,不但高胃泌素血症难以恢复,嗜银细胞增生也不会恢复。这两者可以互相促进,互为因果[8]。
一般来说,血清胃泌素水平超出正常5倍以上时,增生的胃粘膜嗜银细胞出现恶性生物学行为的概率显著增加。合并Hp感染的服药患者,由于叠加的影响,随着高胃泌素的加重,胃粘膜嗜银细胞增生的现象更为明显。Klinkenberg-knol等[9]的研究显示,幽门螺杆菌阳性的患者,胃粘膜嗜银细胞微结节增生发生率自3﹪增高至29﹪;相比之下,幽门螺杆菌阴性者仅仅从3﹪增高11﹪。据研究,血清胃泌素水平增高主要发生在用药最初的3-12月,随后上升水平不明显。在奥美拉唑40mg/d服用中位期48月时,嗜银细胞体积密度增加一倍,粘膜嗜银细胞微结样增生也增加一倍;服用5年后,萎缩性胃炎的发生率自1.8﹪增高至20.8﹪,同时血清胃泌素水平增高一倍,嗜银细胞增殖变化也越显著。高胃泌素血症促成这些变化的机制,主要在于胃泌素的生长刺激作用。
3.2胃粘膜泌酸区萎缩与癌变不少研究发现,HP感染患者在单用PPIs治疗后,会发生胃体腺萎缩或胃窦炎症向胃体扩展并形成萎缩,出现假幽门腺化生。相比之下,这种现象很少发生在Hp阴性并使用PPIs的胃炎患者中。最近研究发现,对长期应用PPIs的Hp阳性的GERD患者随访显示,是否先进行Hp根除治疗,胃粘膜病理改变的结果有统计学差异。根除Hp后长期服用PPIs的患者,2年后原有的胃体胃炎或萎缩性胃炎的病理改变显著好转,而未根除Hp单用PPIs的患者胃粘膜萎缩评分显著增高。由此得出结论,GERD患者如果存在Hp感染,应当先予以根除治疗,然后再使用PPIs。
Hp感染性慢性胃炎不予根除治疗,胃粘膜的炎症改变难以愈合,发展为胃体或全胃胃炎以及萎缩性胃炎的概率显著增高,胃粘膜易于出现肠上皮化生和不典型增生,再加上长期的高胃泌素血症与胃内低酸环境的存在,胃癌发病的危险显著增加。Uemura等[10]的研究认为,Hp阳性的萎缩性胃炎尤其是胃体萎缩为主的患者,是胃癌发病的高危人群。如果这类患者中出现恶性贫血,发生胃粘膜癌变的概率更大。这不仅在许多小鼠的动物实验得到证实,也在Zollinger-Ellison综合征患者的随访中发现[11]。
3.3低酸、高胃泌素血症与Barrett食管和食管癌胃食管反流与Barrett食管和食管癌之间的因果关系已经明确。据统计,胃食管反流患者发生食道癌的危险高出无反流患者7.7倍以上。反流次数越多,症状越重,时间越长,食道癌发病的危险就越大。PPIs能够明显地控制胃食管反流患者的症状,治愈酸反流引起的食管损害,预防症状复发,临床已能肯定PPIs治疗胃食管反流和Barrett食管的价值。有不少研究证实,长期使用这些药物引起的低酸、高胃泌素血症可能带来不良影响,甚至提出PPIs等抑酸药物的应用与远端食道和胃底肿瘤的发病率增加呈正相关。流行病学研究的资料表明,PPIs问世后,美国和西欧的食道管状腺癌的增长速度超过了其它任何肿瘤。1974-1976年,食道腺癌的发病率为0.7/100000,1992-1994年为3.2/100000,约增加了350﹪。
临床研究已经观察到,异常分化的食道上皮(不典型增生)在抑酸治疗开始后迅速增殖。尽管患者确诊前临床症状及持续时间存在差异,但未经治疗以前,患者的食道粘膜病理上不典型增生者为数不多(约8﹪-10﹪)。然而,即使这些患者未予治疗或诊断延误,1-2年内不典型增生的发病率仍然保持于8﹪-10﹪,相比之下,接受抑酸治疗的患者食道粘膜不典型增生以每年5﹪-10﹪的比率增加。Barrett食管病变节段较长并合并胃息肉的患者,发生不典型增生的危险显著增加[12]。
3.4低酸、高胃泌素血症与胃息肉有研究证明奥美拉唑与胃底腺瘤样和增生性胃息肉的形成有关。随着服用时间延长,上述息肉病灶的数目逐渐增多,体积逐渐增大;奥美拉唑剂量减小或停止服用,息肉病灶的数量减少,体积减小。一项研究显示,在平均服用奥美拉唑28个月时,31例儿童患者中有7例(22%)经内镜检查发现胃息肉。另有文献报道163例成人患者服用奥美拉唑平均55个月时,27例出现胃息肉病灶(17%),其中11例为胃底腺瘤样息肉,14例为增生性息肉。还有一组11例Barrett食道患者服用奥美拉唑12个月以后,4例发生了息肉病灶(对照组295例患者仅有8例出现息肉病灶)。有的病灶可以在血清胃泌素明显升高之前发生。在Barrett食道,息肉形成是柱状上皮出现异型增生的重要标志。
3.5低酸、高胃泌素血症与大肠癌高水平胃泌素可能会促发组织增生和肿瘤形成、尤其可能增加大肠癌发病的概率。研究发现,胃泌素及其中间代谢物对不同大肠癌、胃癌以及胰腺癌肿瘤细胞株具有明显的促生长作用;大肠癌细胞以及正常大肠粘膜细胞都存在胃泌素受体;胃泌素受体拮抗剂则能够抑制大肠癌细胞株增殖。据报道,有些大肠癌患者在肿瘤出现前10年以上,就存在不明原因的血清胃泌素增高。当时,这些患者的血清胃泌素与其它大肠癌患者(对照组)的中位水平相似[13]。
与大肠癌相似,大肠息肉也表达胃泌素和胃泌素受体。在腺瘤向癌症发展的早期,这些病灶就出现胃泌素和胃泌素受体的活化。目前认为,胃泌素和胃泌素受体高表达不一定是大肠癌患者血清胃泌素增高的原因。因为肿瘤切除以后,患者血清胃泌素并不出现降低。相比之下,Hp感染与否却可能与胃泌素水平的维持有关。据研究,与Hp阴性的对照组比较,Hp阳性的大肠癌患者血清胃泌素高出5.6倍,Hp阴性的大肠癌患者仅仅高出2.3倍[14]。因此,测定血清胃泌素可用于大肠镜检查的筛选或随访,胃泌素测定还具有预测肿瘤发病或预后的价值。
4PPIs相关的低酸、高胃泌素血症的处理
4.1必须首先根除Hp,然后服用PPIs虽然在长期服用PPIs的GERD患者中,合并Hp感染是否加速萎缩性胃炎发展仍有争论,但其导致胃窦胃炎转移至胃体胃炎基本得到公认,而后者与胃癌密切相关。根除Hp可以阻止胃体为主的炎症及腺体萎缩。长期服用PPIs的患者胃内有害病原微生物过度增殖可与Hp协同作用,加速萎缩性胃炎的发展。部分消化性溃疡患者根除Hp后,PPIs的用量可减少,并可以停用[15]。有研究显示,根除Hp可以使部分长期服用PPIs的无溃疡的消化不良的患者症状完全消失。所以,对于长期服用PPIs的患者,首先根除Hp极为重要。
4.2长期服用PPIs的患者要加强内镜检查Jacobson等[16]调查发现,长期服用PPIs的患者中只有27%曾经接受内镜检查。在长期服用PPIs的GERD患者中,内镜发现胃息肉的平均时间约在开始服药后32,5个月。治疗前已经存在的病变(如严重的食管粘膜病变)与PPIs治疗相关的死亡率增加有关;而治疗前无食管粘膜病变的患者食管癌发生率无明显增加。所以,对于长期服用PPIs的患者,定期内镜检查非常必要。
4.3GERD患者的个体化治疗近年的调查发现,并不是所有GERD患者都需要长期PPIs治疗,尤其是内镜阴性的非糜烂性反流(NERD)、内镜阳性的轻;中度的GERD患者。这类患者的病变很少出现恶化,而且这些患者的症状也不是持续的。因此,由医师间断给药或患者按需服药的合理性是显而易见的。研究也已证实,在控制症状及改善生活质量方面,间断给药或按需服药与长期持续用药相比,无统计学差异[17]。当然,部分患者的问题可能要经内镜或外科手术治疗才能解决。另外,生活方式的指导,饮食结构的调整,适当的活动和锻炼,以及改用其它抗酸药物或胃肠动力药物等也有助于减少使用PPIs。
由此来说,通过对长期使用质子泵抑制剂所导致髙泌素血症的研究,我们认识到有关问题所在,可预防性地给予相应处理,以减少不良反应的发生,更有利于疾病的控制。
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