摘要：目的 研究膀胱尿路上皮癌术后行热化疗对术后复发率的影响，评价热、化疗联合应用的疗效及安全性。方法 选择56例膀胱非肌层浸润性尿路上皮癌术后患者，随机分为两组。对照组29例，行吡柔比星40mg膀胱灌注共18次。实验组27例，行膀胱灌注同对照组，同时灌注后立即行热疗60min。两组治疗期间均定期复查膀胱镜及血常规、肝肾功能等。结果 56例患者均获随访，随访时间2年，实验组与对照组中分别有2例和9例出现局部肿瘤复发，分别有5例和13例患者诉有明显不适症状，复查血常规、肝肾功能异常发生率低。统计分析两组肿瘤复发率及下尿路症状发生率均显示P<0.05，差异有统计学意义。两组肝肾功血常规异常发生率差异无统计学意义。结论 膀胱腔内热化疗联合应用预防膀胱尿路上皮癌术后复发效果满意，副反应少，安全性好，疗效优于单纯膀胱灌注化疗。
关键词：膀胱癌；热疗；化疗
膀胱尿路上皮癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，其中非肌层浸润性膀胱癌占初发患者的70～80%，其治疗主要采用经尿道膀胱肿瘤电切术。由于肿瘤的多发性及侵袭性，膀胱癌电切术后复发率高，一般采用定期膀胱灌注药物来预防肿瘤复发和进展，但总体疗效并不十分理想[1]。热疗由于其有别于常规治疗手段的机制，越来越显示了其在肿瘤治疗中的地位，化疗+热疗成为肿瘤治疗的重要手段。热化疗对膀胱癌的治疗同样展现出良好的临床应用前景。
1资料与方法
1.1一般资料 选择2012年5月～2013年6月份在乐山市人民医院泌尿外科就诊的非浸润性膀胱尿路上皮癌初发患者56例，所有患者术后病理均诊断膀胱乳头状尿路上皮癌，其中高级别22例，低级别34例。其中男46例，女10例，年龄48～84岁，肿瘤单发41例，多发15例。术前CT检查均未发现有明显盆腔淋巴结或远处转移。所有患者行TURBT术，电切范围超过膀胱镜下可见病变周围2cm，基底切到深肌层。实验组患者热疗使用仪器为ZD-2001体外电场热疗机。
1.2方法 应用随机分组设计，将患者分为两组。治疗方法如下：①对照组：共29例，TURBT术后行吡柔比星膀胱灌注，1次/w灌注6次，1次/2w，灌注6次，再每月1次灌注6次。共灌注18次。方法：将吡柔比星40mg溶解于40ml生理盐水中，经尿管注入膀胱内，保留30min后排出。②实验组：共27例，TURBT术后行吡柔比星膀胱灌注方法同对照组，前6次每次膀胱灌注完成后立即行热疗。方法：热疗温度设置41～43℃，热疗60min/次。热疗期间监测患者生命体征变化，有无烫伤、皮下硬结等不适。
患者随访时间2年，两组治疗期间均随访观察有无下尿路症状（尿频、尿急、尿痛、血尿、下腹不适等）；自治疗开始起每3个月复查膀胱镜1次，治疗结束后未见复发的患者每6个月复查膀胱镜1次，了解膀胱粘膜改变、肿瘤有无局部复发等，怀疑异常时取病理活检或行二次TURBT术。同时检查胸片、B超等了解肿瘤有无远处转移；检查血常规、尿常规、肝肾功能，了解有无肝肾功能损害及骨髓抑制。
1.3统计方法 采用SPSS19.0统计软件，应用χ2检验对两组病例的肿瘤复发率、下尿路症状发生率、肝肾功能骨髓损害发生率进行比较。以P<0.05表示差异有统计学意义。
2结果
两组病例均获随访，实验组与对照组中分别有2例和9例出现局部肿瘤复发，复发时间在3个月～2年，复发病例中以原高级别尿路上皮癌为主，复发未见明显淋巴结及远处转移。所有复发病例均再次行膀胱肿瘤电切术治疗，术后病理有3例原低级别尿路上皮癌复发进展为高级别尿路上皮癌。治疗期间实验组与对照组中分别有5例和13例患者诉有明显不适症状，包括膀胱灌注后出现的尿频、尿急、尿痛，轻度阴茎疼痛，镜下血尿，下腹不适等。症状均可耐受，予对症处理后好转。无1例出现畏寒发热、膀胱挛缩和排尿困难等情况。治疗期间复查血常规、肝肾功能仅2例出现白细胞升高，1例出现肾功能轻度异常。无1例出现白细胞下降，血小板减少等骨髓抑制现象，见表1。
3讨论
热能对于肿瘤奇特的治疗作用在古代已被人们所发觉，近年来在现代物理和电子工程学、分子生物学、分子免疫学发展的促进下，肿瘤热疗物理学、生物学等基础研究的不断深入，热疗这一古老而又新兴的治疗手段已开始广泛应用于临床[2]。热疗对肿瘤细胞的作用可大致分为两类，即直接的细胞毒作用与间接的免疫激活作用。
高热对癌细胞直接的细胞毒作用包括[3]：使癌细胞膜受到破坏，改变了细胞膜的通透性，低分子蛋白外溢，导致细胞破坏；使癌细胞骨架排列紊乱，失去完整性，导致细胞破坏；抑制了脱氧核糖核酸（DNA）、核糖核酸（RNA）和蛋白质的合成，致使癌细胞增殖得到抑制，导致癌细胞的死亡；使癌细胞中溶酶体的活性升高，加速癌细胞的死亡；高热抑制了癌细胞的呼吸，导致无氧糖酵解增加而引起乳糖增加，酸度的增加又促进溶酶体活性增高，最终导致癌细胞的死亡[4]。
其次在一定范围内的持续高温可以激活并增强机体的免疫系统[3，5]。树状突细胞，自然杀伤细胞和吞噬细胞可以直接通过高温被激活，它们在抗肿瘤免疫系统中发挥关键作用。被激活的树突状细胞，巨噬细胞及细胞毒性CD8+T淋巴细胞介导释放一种促炎症细胞因子和白介素均可增加对肿瘤细胞的杀伤能力。热休克蛋白也在高温中表达增加，热休克蛋白在肿瘤细胞表面与其受体结合，可以帮助免疫系统细胞对肿瘤细胞进行识别并可加强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤力。高温导致细胞间黏附分子表达增加，激活固有免疫系统，也可增强自然杀伤细胞对肿瘤靶细胞的杀伤能力。
目前膀胱癌主要采取以手术为主的综合治疗。对于非肌层浸润性膀胱癌患者，行经尿道膀胱肿瘤电切术后常规行膀胱灌注可有效降低术后复发和进展的风险。我们的临床研究结果显示，术后单纯应用膀胱灌注化疗的对照组复发率达31%，文献报道此类患者复发率在37%左右，约有10%患者术后病情进一步发展[6]，这与我们的结果大体一致。本研究结果显示，实验组行化疗+热疗后复发率低于对照组，差异有统计学意义。目前研究表明，高温既可以对肿瘤细胞产生直接的细胞毒作用（增强效应），也可以增强药物对肿瘤细胞的毒性（协同作用）。其协同机制为：①高热可使肿瘤外周血液循环增强，微血管和组织细胞渗透性升高，有助于药物进入肿瘤组织内；②高热使肿瘤细胞膜内脂质及蛋白质出现结构改变、细胞膜通透性增强，有助于药物进入细胞内；③高热使DNA的分子结构受到破坏，从而减少肿瘤细胞产生耐药性[7]。文献报道采用加热药液灌注，或用恒温水浴箱循环加温灌注液的方法进行热化疗[8]，但操作较复杂，热量散失快，无法实现精确控温，并发症较多。我们在临床采用膀胱灌注后再行体外电场热疗的方法，相对而言更简便、安全、有效、可行。
膀胱灌注化疗过程中常发生的不良反应有[9，10]：①化学性膀胱炎：表现为尿频、尿急、尿痛，主要因灌注液刺激膀胱粘膜引起。②血尿：多数患者表现轻微。③过敏反应：瘙痒、皮疹等。④骨髓抑制：表现为全血细胞降低，因而治疗前后要作血细胞检查以防骨髓抑制发生。⑤肝肾功能损害：表现为急性或慢性肝肾功能受损，应定期复查肝肾功进行监测。我们的研究显示，膀胱灌注吡柔比星肝肾功能受损、骨髓抑制发生率低，而尿路刺激症状发生率相对较高。在灌注后立即行热疗可在一定程度上缓解膀胱、尿道痉挛，减少下尿路症状的发生，提高灌注化疗的安全性及依从性。
本研究显示，膀胱腔内热化疗联合应用预防膀胱尿路上皮癌术后复发效果满意，副反应少，安全性好，疗效优于单纯膀胱灌注化疗，值得临床应用推广。但我们观察研究的病例数量尚较少，病例来源范围受限，远期疗效仍需作进一步观察。应进一步完善其基础及临床应用研究，提供可行的治疗标准，实现临床热化疗治疗的规范化。
参考文献：
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