对照组和观察组，每组60例。对照组采用TACE治疗，观察组采用重组人血管内皮抑制素联合TACE治疗，比较两组患者临床疗效、免疫功能及生活质量改善情况。结果：观察组临床治疗有效率为71.67%，疾病控制率为90.00%，明显高于对照组的45.00%和63.33%，比较差异均有统计学意义（P<0.01）；对照组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平较治疗前下降，而观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平较治疗前升高，且观察组高于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；对照组IgA、IgG、IgM较治疗前下降，而观察组较治疗前升高，且观察组高于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；观察组生存质量有效率为86.67%，高于对照组的65.00%，比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论：在TACE术中联用重组人血管内皮抑制素能够提高原发性肝癌患者的治疗效果、增强免疫能力及提高生活质量。
【关键词】 重组人血管内皮抑制素； 肝动脉化疗栓塞； 原发性肝癌
【Abstract】 Objective：To investigate the clinical effect of Recombinant Human Endostatin combined with transcatheter arterial chemoembolization in patients with primary hepatic carcinoma.Method：From December 2012 to December 2014，120 patients with primary liver cancer in our hospital were randomly divided into the control group and the observation group，each group had 60 cases.The control group was treated with TACE，the observation group was treated with Recombinant Human Endostatin combined with TACE.The clinical efficacy，immune function and quality of life in two groups were compared.Result：The clinical effective rate of the observation group was 71.67% and the disease control rate was 90.00%，were significantly higher than 45.00% and 63.33% of the control group，the differences were statistically significant（P<0.01）.The levels of CD3+、CD4+、CD4+/CD8+ were decreased compared with before treatment in the control group，while the levels of CD3+、CD4+、CD4+/CD8+ were higher than before treatment in the observation group，and the observation group was higher than those of the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）. The control group IgA，IgG，IgM decreased than before treatment and the observation group was higher than before treatment，the observation group was higher than the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The survival rate of the observation group was 86.67%，higher than 65.00% of the control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：TACE combined with Recombinant Human Endostatin can improve therapeutic effect of patients with primary liver cancer，enhance the immune ability and improve the quality of life.
【Key words】 Recombinant Human Endostatin； Transcatheter arterial chemoembolization； Primary hepatic carcinoma
First-author’s address：Tumour Prevention and Treatment Hospital of Taian City，Taian 271000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.15.014
原发性肝癌是我国常见恶性肿瘤，其发病率占恶性肿瘤发病率第3位[1-3]。原发性肝癌患者多伴肝炎、肝硬化等基础疾病，患者早期无明显不适，发现时往往已属晚期，如何提高原发性肝癌患者生存率及生活质量是当前研究的重点[4-5]。对于不能手术治疗的中、晚期肝癌患者，肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是当前主要的治疗方法，但单纯肝TACE治疗效果并不理想[6]。重组人血管内皮抑制素是一种人工合成的血管内皮生长因子（VEGF）特异性拮抗剂，可以抑制VEGF促进肿瘤血管、淋巴管的生成作用，本研究旨在探讨TACE联合重组人血管内皮抑制素治疗原发性肝癌临床效果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2012年12月-2014年12月本院收治的原发性肝癌患者120例作为研究对象，其中男58例，女62例；年龄41～75岁，平均（54.08±6.72）岁。纳入标准：（1）经病理活检确诊为原发性肝癌，无手术适应证；（2）无TACE禁忌证；（3）无放、化疗禁忌证。排除标准：（1）手术治疗者；（2）服用激素替代治疗超过1个月；（3）依从性差者；（4）患有严重免疫功能障碍及其他严重肝脏疾病者。将所有患者随机分为对照组和观察组，每组60例。对照组男28例，女32例；年龄42～76岁，平均（55.17±7.32）岁；肿瘤直径（5.4±0.9）cm；AFP（386±127）μg/L；肿瘤均局限于左叶；肝功能Child A级31例，B级29例。观察组男30例，女30例；年龄42～74岁，平均（53.98±7.45）岁；肿瘤直径（5.3±1.0）cm；AFP（382±114）μg/L；肿瘤均局限于左叶；肝功能Child A级32例，B级28例。两组患者在性别、年龄、肿瘤直径、AFP等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法 对照组患者采用TACE治疗，治疗前开放静脉通路，采用改良的Seldinger股动脉穿刺法，选择肠系膜上动脉、腹腔动脉或肝总动脉进行血管造影，观察原发性肝癌肿瘤供血和染色情况，然后将导管送入肿瘤供血血管，尽量接近肿瘤，注入的化疗药物为顺铂（国药准字H53021740）40～60 mg，
吡柔比星（国药准字H10930105）20～40 mg联合5～20 mL混悬剂栓塞肝动脉，大肝癌时再联合明胶海绵1/3条栓塞血管。手术结束后观察14 d，每3天复查1次血常规，每周复查肝肾功能。中性粒细胞计数<1.0×109/L或白细胞计数<2.5×109/L者使用粒细胞刺激因子治疗，血小板计数<25×109者使用白细胞介素-11（IL-11）治疗，每4～6周重复栓塞1次。观察组患者采用重组人血管内皮抑制素联合TACE治疗，所用混悬剂中加用重组人血管内皮抑制素30 g，余治疗同对照组。
1.3 观察指标 （1）采用WHO实体肿瘤的疗效评价标准评价近期疗效，分为疾病进展（PD）、稳定（SD）、部分缓解（PR）、完全缓解（CR）4个等级，其中以目标病灶最长直径总和的最小数值为参照。其中直径总和增大20%或出现新病灶为PD；增大不到疾病进展为SD；直径总和缩小至少30%为PR；所有已知病灶消失为CR。以CR+PR为有效，CR+PR+SD为疾病控制[7]；（2）免疫功能评估：在治疗前1 d及栓塞术结束后2周采用免疫荧光染色及流式细胞仪检测外周T细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+、NK细胞）和免疫球蛋白指标（IgA、IgG、IgM）；（3）按卡氏（Karnofsky）评分标准，治疗后卡氏积分增加大于10分为提高，增加小于10分为稳定，减少大于10分为降低，有效率=（提高例数+稳定例数）/总例数×100%。
1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者近期疗效比较 观察组临床治疗有效率为71.67%，明显高于对照组的45.00%，比较差异有统计学意义（ 字2=7.13，P<0.01）；疾病控制率为90.00%，明显高于对照组的63.33%，比较差异有统计学意义（ 字2=6.29，P<0.01），见表1。
2.2 两组免疫功能比较 对照组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平较治疗前下降，而观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平较治疗前升高，且观察组高于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；对照组IgA、IgG、IgM较治疗前下降，而观察组较治疗前升高，且观察组高于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表2和表3。
2.3 两组患者生存质量比较 观察组生存质量有效率为86.67%，高于对照组的65.00%，比较差异有统计学意义（ 字2=10.43，P<0.05），见表4。
3 讨论
原发性肝癌是一种常见的恶性肿瘤，主要发生于肝炎、肝硬化等基础性疾病的患者中，严重影响患者的生存质量。TACE被认为是中、晚期不能手术的原发性肝癌患者首选的治疗方式，但由于门脉血供、肝动脉解剖变异、栓塞后侧支循环形成等原因[8]，单纯TACE难以使肿瘤完全坏死，远期疗效不满意，文献[9]报道单纯TACE并不能改善患者的生存率。原发性肝癌患者的血液供应系统丰富，单纯采用TACE治疗后可形成侧支循环，并不能消除全部病灶，使肿瘤病灶残留[10]。部分研究显示单纯TACE治疗后肝癌残留率为69.2%，可见TACE很难彻底杀死癌细胞[11]。动物实验显示重组人血管内皮抑制素可以抑制肿瘤血管生成，使肿瘤进入“休眠状态”，限制其进一步发展，降低肿瘤转移率[12]。肝癌发生后，机体抗肿瘤机制包括体液免疫和细胞免疫两个方面，后者发挥着主导作用，其中包括CD4+和CD8+两个亚群的T淋巴细胞在肿瘤免疫中起着调控、监视作用。众多研究表明，肿瘤患者处于免疫抑制状态，主要表现为CD4+、CD4+/CD8+水平下降，NK细胞下降[13-14]。
本研究中，观察组采用重组人血管内皮抑制素联合肝动脉化疗栓塞进行治疗，两者结合有明显优点：（1）TACE后肿瘤体积有所缩小，联合重组人血管内皮抑制素肿瘤体积缩小范围更大；（2）重组人血管内皮抑制素联合TACE可以改善机体肿瘤免疫状态，减弱免疫耐受，增强抗肿瘤免疫；（3）重组人血管内皮抑制素联合TACE可以提高原发性肝癌患者的生活质量。本组中观察组患者获得了较高的缓解率，免疫功能有所提高，生活质量有所增加，这与国内苏煜等[15]的研究结果类似，进一步肯定了本方案的治疗效果。
综述所述，与单用TACE治疗相比，重组人血管内皮抑制素联合TACE治疗中、晚期原发性肝癌患者具有更加明显的临床效果，患者免疫功能和生活质量均明显改善，重组人血管内皮抑制素联合TACE是一种安全、有效的治疗模式。
参考文献
[1]叶胜龙.重视原发性肝癌的规范化治疗[J].中国肝脏病杂志，2004，12（8）：449-450.
[2]吴孟超.关于降低肝癌术后复发率之我见[J].中国实用外科杂志，2012，32（10）：793-795.
[3]孙涛，周立群，李艳花.恩度联合介入治疗对肝癌血管生成抑制作用的研究[J].现代肿瘤医学，2013，21（2）：122-123.
[4]李勃，许晓莲.肝动脉化疗栓塞联合重组人血管内皮抑制素介入治疗原发性肝细胞癌[J].中国肿瘤，2012，21（6）：466-468.
[5]张宁宁，陆伟.原发性肝癌非手术治疗的现状与展望[J].实用肿瘤杂志，2014，29（4）：302-308.
[6]张宁宁，饶荣生，陆伟，等.HCC伴PVTT经肝动脉-门静脉联合化疗栓塞疗效观察[J].实用肿瘤杂志，2012，27（4）：253-255.
[7] Levy M M，Fink M P，Marshall J C，et al.2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS international sepsis definitions conference.Crit Care Med，2003，29（4）：530-538.
[8]廖娟，王春晖，李肖，等.经导管肝动脉化疗栓塞术对原发性肝癌患者细胞免疫及调节T细胞的影响[J].肝脏，2011，16（3）：298-201.
[9]王可武，王秀明，樊娟，等.国人精确放疗联合经肝动脉化疗栓塞术治疗原发性肝癌疗效的Meta分析[J].现代肿瘤医学，2013，21（2）：351-355.
[10]石明，陈继安，林小军，等.肝动脉栓塞化疗不同化疗方案治疗不可切除肝癌的前瞻性随机对照研究[J].中国肿瘤临床，2009，36（1）：9-13.
[11]尘世军，种玲.肝动脉化疗栓塞联合体部立体定向放射治疗原发性肝癌的近期疗效分析[J].中国临床新医学，2013，6（10）：987-989.
[12]李智，倪才方，杨超，等.肝动脉化疗栓塞联合重组人血管内皮抑制素对兔VX2肝癌生长和转移的抑制[J].中国血液流变学杂志，2011，21（4）：589-592.
[13] Ke X，Wang J，Li L，et al.Roles of CD4+ CD25（high）FOXP3 tregs in lymphomas and tumors are complex[J].front Biosci，2008，13（2）：3986-4001.
[14] Fu J，Xu D，Liu Z，et al.Increased regulatory T cells correlate with CD8 T-cell impairment and poor survival in hepatocellular carcinoma patients[J].Gastroenterology，2007，132（7）：2328-2339.
[15]苏煜，周志鸿，王强.肝动脉化疗栓塞术中注入重组人血管内皮抑制素治疗中晚期肝癌的疗效及安全性分析[J].实用肝脏病杂志，2014，18（6）：644-646.
（收稿日期：2015-12-17） （本文编辑：李颖）
