摘 要 Wnt信号传导通路是广泛存在于真核生物中一条高度保守的信号通路，β-连环蛋白（β-catenin）是Wnt信号通路中的关键调控因子，通路中的效应因子在肿瘤的侵袭转移和增殖凋亡过程中发挥重要作用。Wnt/β-catenin信号通路与胰腺癌关系密切，并在肿瘤形成的不同阶段发挥不同的作用，抑制此通路能起到抗肿瘤作用，有可能成为候选的靶向治疗靶点，值得进一步研究。本文就Wnt/β-catenin通路的信号传导途径及其在胰腺癌发生发展过程中的作用作一综述。
关键词 Wnt β-catenin 胰腺癌
Wnt是一种作用于动物发育过程中多个阶段的分泌型糖蛋白，哺乳动物基因组中共有19种Wnt信号基因。Wnt信号通路可分为经典的Wnt信号途径（canonical Wnt/β-catenin pathway）与非经典的Wnt信号途径（noncanonical Wnt/β-catenin pathway）2种类型。经典的Wnt信号途径以Wnt配体与跨膜受体卷曲蛋白（Frizzled）和辅助性受体低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6（LRP-5/6）2种受体的结合为起始点，最终导致β-catenin在细胞质中积聚入核后与核内转录因子T细胞因子（TCF）/淋巴样增强因子（LEF）结合形成复合体，调控靶基因的表达。
1 Wnt/β-catenin信号通路及其生物学作用
1.1 Wnt/β-catenin信号通路的组成
目前认为Wnt/β-catenin信号通路主要由以下几种蛋白构成：Wnt、Frizzled（FZD）、β-catenin、LRP5/6、松散蛋白（Dsh）、酪蛋白激酶I（CKl）、结直肠腺瘤性息肉蛋白（APC）、糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）、轴蛋白（Axin）、TCF/ LEF和泛素蛋白（Ub）等。哺乳动物中存在的10种FZD受体蛋白都是7次跨膜受体，并且有较大的胞外N末端富半胱氨酸区（CRD），能够提供Wnt结合的主区域[1]。CRD有多个结合层面，其中一个包含能与Wnt分子相互作用的疏水凹槽。Wnt信号通路激活时，Wnt蛋白结合一个FZD蛋白与LRP5/6蛋白组成的异源二聚体受体复合物，最终导致β-catenin在胞质中积累并转运到细胞核[2]，核中TCF与β-catenin结合后转化为TCF/β-catenin转录激活因子，最终启动WNT信号通路下游特异性靶基因的转录[3、4]。当 FZD/LRP受体未被结合时，胞质中β-catenin与GSK-3β、APC、CKl和Axin构成一个多蛋白复合物。β-catenin的Ser33/Ser37/Thr41位点受到GSK-3β磷酸化后立即被蛋白酶体泛素化降解，使其保持在一个较低水平。β-catenin的Tyr654位点磷酸化后，C末端更易被众多转录共激活因子绑定而促进转录，这些转录共激活因子是常规[6]。β-catenin在细胞质与细胞核之间穿梭的细节仍不清楚，不过最近有研究证明微管的作用和主动运输与其相关[7]。还有研究表明β-catenin会瞬时有序地与不同的核孔成分结合以顺利通过核孔，在这些成分中Nup358对于β-catenin在核易位过程中与核孔的对接与断连尤其重要[8]。TCF根据不同的细胞内环境产生促进或抑制靶基因的作用[9]。昆虫的基因组只编码一种TCF，而脊椎动物中则有4种，TCF1、TCF3、TCF4、LEF1，它们都能与β-catenin发生反应，在脊椎动物中存在的剪接变异体使情况更为复杂[4]。在脊椎动物中，有的TCF更倾向于阻遏Wnt/β-catenin的靶基因，而更多的则是激活剂[10]。近期有研究认为蛋白质Jerky/Earthbound能调节β-catenin-TCF活性，且具有细胞类型特异性[11]。除TCF外β-catenin也能结合各种其他转录因子并诱导其靶基因的转录，例如在小鼠胚胎干细胞中，β-catenin能够与多能性转录因子Oct4结合而诱导其下游靶基因的转录[4]。
Lyashenko等研究证明β-catenin的生物学功能取决于它在信号通路和组织学结构上的双重角色。缺乏β-catenin的小鼠胚胎干细胞无法分化出中胚层胚叶，并且无法形成神经上皮，两者都会影响到分化过程中细胞与细胞间的连接，而重新加入β-catenin后细胞间粘附点得到了修复，神经上皮组织也可继续形成，但中胚层的形成无法恢复，因为其需要实现完整的β-catenin转录过程[12]。在背神经管和神经嵴细胞的发育过程中，β-catenin的缺失会比仅仅抑制其表达造成更明显的表型，进一步证明β-catenin的作用会产生叠加效应[13]。
1.2 Wnt信号通路和干细胞自我复制
WNT通路在维持干细胞方面的作用已引起广泛的关注。干细胞是一类具有自我复制能力的多潜能细胞，在一定条件下它可以分化成多种功能细胞，这主要取决于外界的细胞信号，这些信号包含能够短期限制干细胞数量的信号中心[14]。
已有研究证明Wnt是干细胞的关键信号，在胃肠、皮肤、毛囊和乳腺等器官中都发现事先标记过的干细胞[15、16]。世系追踪技术证实Wnt是多种成体干细胞的自我复制信号蛋白，Wnt蛋白或Wnt信号通路激动剂可维持干细胞的生长。早期有研究表明小鼠TCF4突变导致肠干细胞的损伤，随后出现组织的分解。毛囊中的Wnt信号通路在干细胞和祖细胞生物学中起到多重作用。表达DKK以阻断Wnt信号通路后，毛囊和乳腺等其他皮肤附属结构的组织特异性干细胞受到很大程度的损失。相反，在造血和毛囊系统中激活Wnt信号通路均可导致干细胞的扩增[17]。Wnt通路激动剂R-Spondin可以维持干细胞的自我更新状态以分化出肠上皮细胞[18]。Ten Berge 等[19]发现Wnt可以维持小鼠胚胎干细胞的多能性。因此Wnt对于退化性疾病的治疗有一定临床意义。
