[摘要] 目的 观察吉西他滨联合替吉奥方案对比吉西他滨单药方案三线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性。 方法 收集我院2012年6月～2014年6月进行三线治疗的晚期非小细胞肺癌患者68例，其中38例接受吉西他滨联合替吉奥化疗，30例接受吉西他滨单药化疗。采用RE-CIST 1.1版标准评价化疗有效率，采用美国国立癌症研究所毒性判定标准（NCI-CTCAE）4.0评价毒性反应。 结果 吉西他滨联合替吉奥组的有效率、中位无进展生存时间和总生存时间均高于吉西他滨单药组。联合化疗组骨髓抑制、胃肠道反应、口腔黏膜炎及疲乏发生率较单药组高，但主要为I～II级毒性反应。 结论 吉西他滨联合替吉奥三线治疗晚期非小细胞肺癌优于吉西他滨单药，耐受性良好，可作为晚期非小细胞肺癌三线治疗的选择。
[关键词] 非小细胞肺癌；吉西他滨；替吉奥；三线化疗
[中图分类号] R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2017）09-28-04
Curative effects and safety of gemcitabine combined with tegafur gimeracil oteracil potassium compared with single gemcitabine third-line in treatment of advanced non-small cell lung cancer
FENG Weineng ZHANG Hua CHEN Zecheng TANG Yicong LIANG Jianmiao
XIAN Haibing DENG Yanming
Department of Head and Neck and Thoracic Medical Oncology， the First People"s Hospital of Foshan， Guangdong， Foshan 528000， China
[Abstract] Objective To observe curative effects and safety of gemcitabine combined with Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium compared with single Gemcitabine third-line in treatment of advanced non-small cell lung cancer. Methods 68 patients with advanced non-small cell lung cancer who received third-line treatment in our hospital from June 2012 to June 2014 were selected. Among whom， 38 patients were given gemcitabine combined with Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium for treatment while other 30 patients were given gemcitabine chemotherapy. RECIST criteria 1.1 standard was adopted to evaluate effective of chemotherapy and National Cancer Institute Common Toxicity Criteria 4.0. （NCI-CTCA） was adopted to evaluate toxic reaction. Results Effective rate， median progression-free survival and overall survival of the gemcitabine combined with Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium group were all higher than those of the gemcitabine group. Incidences of myelosuppression， gastrointestinal reaction， oral mucositis and fatigue in the combined chemotherapy group were higher than those of the single group. There were mainly toxic reactions of I-II grade. Conclusion Gemcitabine combined with Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium third-line in treatment of advanced non-small cell lung cancer has better effect than single gemcitabine. It has good tolerance and it can be regarded as a choice of third-line treatment of advanced non-small cell lung cancer.
[Key words] Non-small cell lung cancer； Gemcitabine； Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium； Third-line chemotherapy
肺癌是世界范圍最常见的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占80%，超过65%的NSCLC在诊断时已属晚期。基于Ⅲ期随机对照临床研究结果，晚期非小细胞肺癌的一线及二线治疗已确立标准治疗方案[1]。对于晚期非小细胞肺癌的三线治疗，目前并无标准方案，如患者既往没有用过，吉西他滨单药可作为三线治疗的选择[2]。
替吉奥（S-1）是口服的氟尿嘧啶類药物，对晚期非小细胞肺癌具有良好的抗癌活性[3]。吉西他滨与替吉奥具有良好的协同抗肿瘤作用，研究结果显示吉西他滨联合替吉奥治疗晚期非小细胞肺癌可获得较好的疗效而且耐受性良好[3]。但吉西他滨联合替吉奥三线治疗晚期非小细胞肺癌是否优于吉西他滨单药尚不清楚。
本研究回顾性分析吉西他滨联合替吉奥对比吉西他滨单药三线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性，探索吉西他滨联合替吉奥三线治疗晚期非小细胞肺癌的作用，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2012年6月～2014年6月我科收治且符合以下标准的患者纳入本研究：经病理确诊为的NSCLC；按2009年国际抗癌联盟（UICC）肺癌TNM分期为IV期；无脑转移；既往接受过2个治疗方案；三线治疗方案为吉西他滨联合替吉奥或吉西他滨单药；年龄18～70岁；行为状态（PS） 0～1分；骨髓功能、肝功能、肾功能正常；有可测量病灶。共68例患者纳入研究，根据治疗方法不同分为两组，其中吉西他滨联合替吉奥组38例，其中男24例、女14例、年龄≥60岁14例、<60岁24例，组织类型：腺癌26例、鳞癌12例。吉西他滨单药组30例，男18例、女12例、年龄≥60岁14例、<60岁16例，组织类型：腺癌22例、鳞癌8例，两组患者的性别、年龄及组织类型等临床资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 治疗方法
吉西他滨联合替吉奥方案具体用法：吉西他滨1000mg/m2 静脉滴注，第1天和第8天；替吉奥60mg/（m2·d）（分2次），第1 ～ 14天口服。吉西他滨单药方案具体用法：吉西他滨1000mg/m2 静脉滴注，第1天和第8天。每21天为1个周期，每2个周期评价疗效，化疗最多不超过6个周期。吉西他滨，生产厂家：美国礼来公司，批准文号H20110536。替吉奥，生产厂家：山东新时代药业有限公司，批准文号：国药准字H20080802。
1.3 疗效及安全性评价
近期疗效按照实体肿瘤的疗效评价标准1.1 版 [4]分为：完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressivesease，PD），获得CR或PR的患者4周后再确认疗效。有效率（ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%。疾病控制率（DCR）= （CR+PR+SD）例数/总例数×100%。远期疗效为无进展生存时间（progression free survival，PFS）和总生存时间（overall survival， OS）。PFS定义为从化疗开始至疾病进展或任何原因导致死亡的时间。OS定义为从化疗开始至任何原因导致患者死亡的时间。化疗毒性评价按照美国国立癌症研究所通用毒性反应标准（NCI-CTC）4.0 版。化疗确定疗效后每2个月随访一次，末次随访时间为2016年12月30日。
1.4 统计学方法
采用SPSS 17.0 统计软件进行分析。采用χ2检验比较组间临床病理特征、ORR及DCR。采用Kaplan-Meier 法计算PFS及OS，并行Log-rank 检验。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 近期疗效
吉西他滨联合替吉奥组的ORR及DCR分别为28.9%（11/38）、55.2%（21/38） 。吉西他滨单药组的ORR及DCR分别为6.7%（2/30） 、 30%（9/30）。吉西他滨联合替吉奥组的ORR及DCR均优于吉西他滨单药组（ORR：χ2=5.382，P= 0.020；DCR：χ2=4.340，P= 0.037）。
2.2 远期疗效
吉西他滨联合替吉奥组的中位PFS和OS分别为5个月（95% CI：3.210～6.790）、11.2个月（95%CI：8.330～14.070）。吉西他滨单药组的中位PFS和OS分别为3个月（95%CI：2.468～3.532）、7.6个月（95% CI：5.319～9.881）。吉西他滨联合替吉奥组的PFS及OS优于吉西他滨单药组（PFS：χ2= 4.889，P= 0.027；OS：χ2=3.899，P=0.048），见图1 ～ 2。
2.3 毒性反应
两组的毒性反应均以白细胞减少、中性粒细胞减少、血红蛋白降低、皮疹常见。相比吉西他滨单药组，吉西他滨联合替吉奥组的白细胞减少、中性粒细胞减少、血红蛋白降低、恶心呕吐、疲乏发生率更高，但以Ⅰ、Ⅱ级为主。见表1。
3 讨论
目前非小细胞肺癌（NSCLC）的发病率逐年上升，其中>60岁的老年患者占较大比例，且就诊时多数已为晚期，失去了手术治疗的机会。化疗成为首选治疗非小细胞肺癌方法，经化疗后患者可以显著改善患者的临床症状，延长生存时间。
多项Ⅲ期随机对照临床试验已证实晚期非小细胞肺癌一线及二线治疗的作用，并确定了标准治疗方案[1]。由于缺乏高级别证据，晚期非小细胞肺癌三线治疗的作用不明确。随着治疗药物的增多，在临床实践中，越来越多晚期非小细胞肺癌患者接受三线治疗，而且，回顾性分析结果显示三线治疗可延长患者的生存期[3，5-6]。
吉西他滨联合顺铂或卡铂是一线治疗晚期非小细胞肺癌的标准方案之一[1]。吉西他滨单药二线治疗晚期非小细胞肺癌的有效率为3.5%～13%，中位生存时间6～7个月[7]，疗效不甚理想。但对于一线及二线治疗没有用过吉西他滨的晚期非小细胞肺患者，三线治疗可以选择吉西他滨单药化疗[2]。在本研究中，吉西他滨单药三线治疗晚期非小细胞肺癌肺癌的ORR及中位生存时间与既往研究结果相似。
替吉奥是一种口服的氟尿嘧啶衍生物，大量临床研究已经证实，单药替吉奥对多种实体 瘤具有明显的抑制作用，如胃癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、宫颈癌，包括肺癌[8]。
替吉奥包含替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西三种成分，其中氟尿嘧啶可被正常器官和肿瘤组织中的二氢嘧啶脱氧酶（DPD）快速降解而失活，肺组织中DPD活性高于胃肠、乳腺等器官，导致氟尿嘧啶对肺癌细胞疗效差。替吉奥中的吉美嘧啶是一种强力的DPD抑制剂，能通过有效减缓氟尿嘧啶的分解、延长药物暴露时问而提高替加氟的抗肿瘤效力[9]。因此，替吉奥可应用于肺癌治疗。
Ono A等[10]应用替吉奥三线及四线治疗晚期非小细胞肺癌的ORR及中位生存时间分别为5.7%、7个月。在晚期非小细胞肺癌一线治疗中，Ⅲ期随机对照临床试验结果显示替吉奥联合顺铂或卡铂可取得与一线标准化疗方案紫杉醇联合卡铂及多西紫杉醇联合顺铂方案同样的疗效[11-13]。上述研究均显示替吉奥对肺癌的良好抗肿瘤活性。临床前实验研究显示替吉奥与吉西他滨通过不同机制抑制肿瘤DNA合成，两者联用具有良好的抗肿瘤协同作用[14]。在临床实践中，Takiguchi Y等[15]报道吉西他滨联合替吉奥二线治疗晚期非小细胞肺癌的ORR可达23.5%，中位PFS及OS分别为6.6个月、19.9个月，显示良好的疗效，且毒副反应轻。张杰等[16]比较吉西他滨联合替吉奥和吉西他滨单药二线治疗ⅢB期老年肺鳞癌患者的疗效，联合组的ORR、PFS及OS分别为39.62%、4.3个月、9.2个月。单药组的ORR、PFS、OS分别为19.23%、3.8个月、8个月。吉西他滨联合替吉奥组优于吉西他滨单药组。
本研究中，吉西他滨联合替吉奥三线治疗晚期非小细胞肺癌的ORR、PFS及OS分别为28.9%、5个月、11.2个月，均优于吉西他滨单药。与上述研究结果类似，均显示吉西他滨与替吉奥治疗肺癌具有协同作用。在毒性反应方面，主要为白细胞减少、中性粒细胞减少、血红蛋白降低、疲乏等。发生率均高于吉西他滨单药组，但主要为Ⅰ～Ⅱ级毒副反应，与既往研究结果相似，本组病例无患者因毒副反应而减量或终止化疗。
本研究存在一些不足之处，本研究为回顾性研究，样本量小，两组间后续治疗不平衡，容易导致结果出现偏倚。
总之，吉西他滨联合替吉奥方案三线治疗晚期非小细胞肺癌疗效优于吉西他滨单药，且不良反应较轻、耐受性好，值得临床应用。但由于本研究病例数较少，有待于更多病例进一步研究其应用价值。
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（收稿日期：2017-04-17）
