摘要高分级胶质瘤是一种难治性中枢神经系统恶性肿瘤，手术、术后替莫唑胺联合放疗以及替莫唑胺辅助化疗是高分级胶质瘤的标准治疗方案。尽管如此，高分级胶质瘤患者的预后仍很差。本文介绍近年来高分级胶质瘤综合治疗、特别是化疗治疗的进展。
关键词 高分级胶质瘤 化疗 放疗 替莫唑胺
中图分类号：R739.41； R730.5文献标识码：A文章编号：1006-1533（2012）23-0010-04
Research of chemotherapy progress of high-grade glioma
Wang Yang
（Shanghai Gamma-knife Hospital， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）
Abstract High-grade gliomas is a central nervous system malignancy which is most difficult to treat. Surgery， temozolomide combined with radiotherapy postoperatively and adjuvant chemotherapy with temozolomide have been established as the standard treatment options for high-grade glioma. Nevertheless， the prognosis for the patients with high-grade gliomas remains poor. This paper introduces the comprehensive treatment for the high-grade glioma in recent years， especially chemotherapy progress.
Key words high-grade glioma； chemotherapy； radiotherapy； temozolomide
胶质瘤是一种发病率低、但死亡率高的肿瘤疾病，临床上将WHO分类III级以上的胶质瘤如间变性星形细胞瘤（AA）、间变性少突胶质细胞瘤、间变性室管膜瘤、胶质母细胞瘤和胶质肉瘤等统称为高分级胶质瘤（high-grade glioma， HGG）[1]。HGG往往呈浸润性生长，手术难以彻底切除。前瞻性随机试验显示，放疗能有效提高HGG的术后局控率，但术后复发率仍很高[2，3]。近年来综合治疗、特别是化疗治疗胶质瘤得到越来越多的关注，新型药物的出现也可使部分患者获得较好的疗效，改变了以往人们认为胶质瘤化疗效果不佳的印象。本文对HGG综合治疗、特别是化疗治疗的进展作一概要介绍。
1 HGG化疗治疗现状
胶质瘤化疗受到药物难以透过血脑屏障的限制，且胶质瘤本身对化疗药物也不太敏感。传统的胶质瘤化疗药物包括①亚硝脲类药物，如卡莫司汀（BCNU）和洛莫司汀（CCNU）；②甲基苄肼；③卡波铂和顺铂。这些药物在HGG术后治疗中的作用有限。1980年Walker等对HGG术后治疗进行了随机分组研究，分别行单纯BCNU化疗、单纯放疗和放疗联合BCNU化疗3种治疗方法。结果表明，放疗联合BCNU化疗组的18个月总生存率略优于单纯放疗组，但无统计学意义。2001年英国医学研究理事会（MRC）也对674例HGG患者进行了随机分组研究，比较单纯放疗与放疗联合化疗（甲基苄肼、CCNU和长春新碱联合化疗）的疗效，结果显示两组的生存率没有差异。不过，两项荟萃分析都发现，放疗联合化疗能较单纯放疗提高生存率。2002年胶质瘤荟萃试验组（GMT）分析了12项合计包括约3 000例HGG术后患者的研究数据，发现放疗联合化疗组的1年生存率为46%、单纯放疗组为40%，但放疗联合化疗组的中位生存时间（median survival time， MST）仅比单纯放疗组提高2个月。因此，临床上迫切需要有新的高效低毒的HGG化疗药物。
替莫唑胺（temozolomide， TMZ）的上市为HGG治疗提供了一种新选择。大量临床试验表明，TMZ对多形性胶质母细胞瘤（GBM）和AA具有确切的疗效和较好的安全性。TMZ于1999年获美国FDA批准，用于治疗复发的AA；同年，欧盟也批准TMZ用于治疗复发的AA和GBM。TMZ还于2005年被欧美批准用于治疗新诊出的GBM。
TMZ是一种新型烷化剂，在生理pH下无需酶的催化即可自发降解为5-（3-甲基-1-三氮烯）-咪唑-4-酰胺（MTIC），后者会进一步降解为具有活性的甲基化重氮阳离子和经肾脏排泄的终产物5-氨基咪唑-4-甲酰胺（AIC）。甲基化重氮阳离子能将甲基转移到DNA上，形成N7-甲基鸟嘌呤、O3-甲基腺嘌呤和O6-甲基鸟嘌呤加合物，最终造成DNA损伤、细胞生长和复制停止并诱导细胞凋亡。
TMZ口服给药后被快速完全吸收，血浆药物浓度于1～2 h内达到峰值，生物利用度为96%～100%。TMZ的体内分布容积为0.4 L/kg，与人血浆蛋白的结合率为15%。TMZ的脑脊液药时曲线下面积（AUC）为血浆AUC的（29%±8%），显示TMZ有较好的血脑屏障透过性。TMZ消除迅速，t1/2为1.5～2.35 h，给药剂量的37.7%经肾脏清除，经粪便的排泄量不足1%。TMZ的体内代谢在治疗剂量范围内呈线性动力学改变，多次给药后也无明显的体内蓄积。
TMZ在轻、中度肾功能不全患者和轻、中度肝损害患者中的药动学无显著改变。但因TMZ尚未在重度肾功能不全患者、透析患者和重度肝损害患者中进行过药动学研究，故用于这些患者时需谨慎。TMZ在儿童中的药动学与在成人中相似。
对新诊出的GBM患者进行TMZ同步放疗后巩固化疗（以下简称为“联合治疗”）已获美国FDA批准。Ⅰ期试验表明，TMZ每日75 mg/m2连续给药治疗方案安全，可与同步放疗产生协同作用。
欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）脑瘤放疗组和加拿大国家癌症研究所（NCIC）共同开展了一项多中心Ⅲ期随机临床试验，对联合治疗与单纯放疗的疗效和安全性进行了比较。主要研究终点为总生存时间（OS），次要研究终点为疾病无进展生存时间（PFS）、安全性和生活质量（QOL）。研究共纳入573例平均年龄为56岁的GBM患者，他们随机接受联合治疗（287例）或单纯放疗（286例）。联合治疗的具体方案为：先同步进行放、化疗治疗，即每日口服TMZ 75 mg/m2联合放疗200 cGy/d共30 d（总剂量60 Gy）；放疗结束后4周起开始序贯化疗，以每28天为1疗程，每疗程连续5 d每日口服TMZ 150～200 mg/m2、然后停药23 d，共治疗6个疗程。单纯放疗的方案为200 cGy/d共30 d（总剂量60 Gy）。结果显示，中位随访28个月内共有480例（84%）患者死亡。与单纯放疗组相比，联合治疗组的未校正死亡风险比为0.63（95%置信区间：0.52～0.75，P<0.001），即死亡风险下降37%。联合治疗组的MST（14.6个月）和2年生存率（26%）也均较单纯放疗组（分别为12.1个月和10%）有改善[4]。研究者还分析了放疗（联合或不联合TMZ）、巩固化疗和整个研究期间（由入组至疾病进展或随访结束）的血液学不良事件发生情况，发现单纯放疗组无3～4级血液学不良事件发生；TMZ同步放疗期间的3～4级中性白细胞减少症和血小板减少症发生率分别为4%和3%；TMZ巩固化疗期间的3～4级血液学不良事件发生率为14%。
2005年我国也进行了一项多中心、随机、开放、平行对照试验，比较了TMZ和司莫司汀对经常规治疗后又复发或进展的GBM或AA的疗效和安全性。研究共纳入144例患者，TMZ组79例、司莫司汀组65例。TMZ的起始剂量对曾接受过化疗者为每日150 mg/m2、对未接受过化疗者为每日200 mg/m2，均以每28天为1个疗程、每疗程连续口服5 d；司莫司汀的起始剂量为每日1次顿服150 mg/m2、每28天给药1次。两种药物的治疗时间均为2～6个月。治疗至6个月时，TMZ组和司莫司汀组的疾病无进展患者比例分别为78.29%和55.08%，临床总缓解率分别为45.83%和21.27%。该结果提示，TMZ治疗复发GBM和AA的疗效可能优于司莫司汀。
采用EORTC的《生活质量调查表》进行的健康相关生活质量（HRL）评估表明，TMZ联合放疗和巩固化疗对患者的HRL无不良影响。目前，术后放疗加TMZ化疗已成为HGG的标准治疗方案。
2 TMZ的用法、不良反应及注意事项
2.1 用法
1）对常规治疗后复发的GBM或AA：对≥3岁患者的起始剂量是每日口服150 mg/m2，以每28天为1疗程、每疗程连续用药5 d；如果第29天（即下个疗程的第1天）的绝对中性白细胞计数（ANC）≥1.5×109/L、血小板计数≥100×109/L，则可将剂量增至每日200 mg/m2。后续疗程中应根据ANC和血小板计数最低值调整TMZ剂量。治疗可持续到病变出现进展，最长为2年。
2）对新诊出的GBM：同步放疗时的剂量为每日口服75 mg/m2，连续用药42 d。治疗期间应每周检测全血细胞计数，并根据血液学和非血液学毒性决定暂停或终止用药。隔4周后再进行6个疗程的巩固化疗，第1疗程的剂量为每日口服150 mg/m2，以每28天为1疗程、每疗程连续用药5 d；后续治疗期间应检测全血细胞计数，并根据血液学和非血液学毒性决定是否增减剂量或终止用药。
2.2 注意事项
患者应整粒吞服TMZ胶囊，不得咀嚼或咬碎；应空腹（进餐后至少间隔2 h）以水送服，之前15 min可服用止吐药如昂丹司琼片4 mg以减少恶心和呕吐的发生。如果胶囊有破损，应避免皮肤或黏膜与胶囊内的粉状物接触。
TMZ的最常见不良反应为恶心、呕吐、疲乏、便秘、头痛、食欲减退和腹泻。恶心和呕吐常发生在每个疗程开始后的前几天，使用标准止吐药（5-羟色胺受体阻滞剂）即可控制。骨髓抑制是TMZ的剂量限制性毒性，症状包括中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症和血小板减少症，级别一般为1～2级。在临床试验中，女性和老年患者发生骨髓抑制的风险较高。罕见机会性感染如卡氏肺孢子虫肺炎（PCP）；极罕见脊髓发育不良综合征、各型白细胞和血小板减少症以及继发性恶性肿瘤。
苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、地塞米松、H2-受体拮抗剂、丙氯拉嗪和昂丹司琼对TMZ的清除率无显著影响。与丙戊酸联用可使TMZ的清除率下降4.7%，但无临床意义。
对TMZ和达卡巴嗪过敏的患者及有严重骨髓抑制的患者禁用TMZ。接受TMZ治疗的患者发生PCP的风险增高，给药期间应密切观察有关征象。由于对胎儿有潜在的不良影响，TMZ不应常规用于妊娠妇女，同时建议育龄妇女在服药期间及治疗结束后6个月内避孕。TMZ是否从乳汁排泄还不清楚，故也禁用于哺乳期妇女。动物实验和体外实验还表明，TMZ有致癌、致畸和生殖毒性，治疗时必须注意。
3 胶质瘤化疗耐药机制
恶性胶质瘤化疗治疗失败的主要原因之一是肿瘤细胞对化疗药物产生了多药耐药（multi-drug resistance， MDR）。典型的MDR由一种多药耐药基因编码的膜糖蛋白P-糖蛋白（P-gp）过度表达所致。MDR也与多药耐药相关蛋白（MRP）、蛋白激酶C（PKC）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和谷胱甘肽及其相关酶有关。药物逆转是克服MDR的主要方法，体外实验显示可逆转MDR的药物有钙拮抗剂盐酸维拉帕米、降钙素抑制剂吩噻嗪、免疫抑制剂环孢素、奎尼丁类药物、去污剂cremophor FL、榄香烯类物质、PKC抑制剂calphosinc以及合成异戊二烯类物质如N-（p-苯基）双苯丙胺、triparanol和三苯氧胺。其中对钙拮抗剂的研究较多，作用机理是抑制P-gp表达和增加MDR细胞凋亡。另外，用聚乙丙烯酸微球包裹化疗药物如阿霉素可有效降低C6胶质细胞对P-gp介导的MDR，机理是微球进人细胞内部后裂解再发挥细胞毒作用。目前，此方法和MDR的基因治疗都尚处于体外实验阶段。
4 复发性胶质瘤患者治疗对策
Brandes等研究发现，VM-26和BCNU联合用药可以显著提高胶质瘤对化疗的敏感性，其机理可能是抑制了多药耐药基因-1（MDR-1）或P-gp的过度表达。Brandes等还发现，使用甲基苄肼、长春新碱和洛莫司汀（PCV方案）联合化疗能显著增强GBM对BCNU类药物的敏感性，机理可能为预先使肿瘤细胞暴露于烷基化药物会令肿瘤细胞中的O6-烷基鸟嘌呤DNA烷基化转化酶（AGT）活性受到抑制，而AGT是增强肿瘤细胞对BCNU类药物敏感性的主要靶点，可增强BCNU类药物的作用。还有些其他化疗药物也在进行用于治疗HGG的研究。目前，HGG的二线化疗药物包括盐酸伊立替康、顺铂和卡波铂等。
对经TMZ治疗失败的患者，“TMZ剂量密度方案（dose-intensive temozolomide regimen）”曾经引人关注并被寄予厚望。有研究者在2011年的美国临床肿瘤协会（ASCO）会议上报告了以美国放射治疗肿瘤组（RTOG）领衔、EORTC等组织共同参与的RTOG-0525研究结果。这项研究的第一阶段是常规同步放、化疗治疗，放疗剂量是60 Gy/30次，放疗结束后按1∶1随机分组分成研究组1和研究组2。对研究组1给予TMZ标准方案即5/28方案治疗，最多用药12个疗程；对研究组2给予“TMZ剂量密度方案”即以每28天为1疗程、第1～第21天每日口服75～100 mg/m2治疗，最多用药12个疗程。这项研究从2006年3月开始到2008年6月截止，总共有833例患者入组。结果显示，在不良反应方面，两组均未发生预期外的不良反应，但研究组2的3级以上毒性反应增加，多为骨髓抑制、特别是淋巴细胞减少症以及疲劳；生存率方面，两组的OS和PFS没有显著差别。这项研究再次证实了O-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）表达与预后的关系。启动子甲基化的患者的生存率明显高于没有启动子甲基化的患者。MGMT阴性的患者经上述两种方案治疗的预后相似。多元素分析显示，启动子甲基化的状态和回归分割分析（RPA）分级与预后显著相关。RTOG-0525研究给出的最重要的结论是，“TMZ剂量密度方案”没有提高OS和PFS，而MGMT虽能预测OS和PFS，但也无法预测“TMZ剂量密度方案”的疗效。当然，该研究的辅助化疗时间最长为12个月，而中位OS达18.9个月，明显长于Stupp等2005年报道的14.6个月的结果。这是否与化疗时间延长有关，值得进行前瞻性、随机、对照研究加以证实。
作为一种局部化疗药物，一种可置于术腔中的新型生物可降解聚合物包裹的BCNU已用于治疗HGG。这种BCNU的作用时间是3个月左右，磁共振成像（MRI）能在1年内检测到它的存在。可降解聚合物包裹的BCNU能预防恶性胶质瘤的局部进展，同时又可避免全身化疗的不良反应。有研究表明，置入可降解聚合物包裹的BCNU的患者的血液中检测不到BCNU。一项研究显示，可降解聚合物包裹的BCNU可提高复发的HGG患者的生存率。一项对32例初治HGG患者进行的随机研究显示，可降解聚合物包裹的BCNU联合放疗治疗能比单纯放疗显著延长生存期。另一项III期对照研究比较了可降解聚合物包裹的BCNU与安慰剂治疗240例初治恶性胶质瘤患者的作用，发现可降解聚合物包裹的BCNU治疗患者的MST从11.6个月（安慰剂组）延长到了13.9个月[5]。因此，美国FDA于2003年2月将可降解聚合物包裹的BCNU的适用范围从原来仅用于复发的恶性胶质瘤扩大为复发或初治的HGG患者。
贝伐单抗是罗氏公司生产的一种抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体，通过抑制血管生成发挥抗癌作用，可单用或联合化疗药物用于转移性结肠癌、肺癌、直肠癌和乳腺癌等治疗。2009年5月，贝伐单抗又获美国FDA批准用于之前接受过治疗的恶性胶质瘤治疗。贝伐单抗的最严重不良反应为胃肠穿孔、伤口并发症、出血和血凝，某些情况下甚至可导致死亡；其他严重不良反应有血压升高、神经系统障碍，视力模糊、白细胞减少、感染、卒中、心肌梗死和肾损伤。贝伐单抗的最常见不良反应是鼻腔出血、头痛、高血压、流鼻涕、蛋白尿、味觉变化、皮肤干燥、直肠出血、多泪和剥落性皮炎。2011年，纽约纪念医院在美国放射肿瘤学会（ASTRO）会议上报告了一项联合TMZ、贝伐单抗和大分割放疗治疗新诊出GBM的II期临床研究结果。TMZ以标准剂量方案用药；贝伐单抗的剂量是10 mg/kg、1次/2周；放疗的剂量、分次和靶区是，对增强病灶为6 Gy×6次、对Flair序列为4 Gy×6次，2周内完成。入组标准为肿瘤体积<60 mm3、最大直径<5 cm。结果显示，中位PFS为11个月、1年生存率为90%，没有出现假性进展；在可评价的患者（30/40例）中，完全缓解的占27%、部分缓解的占63%、稳定的占3%、进展的占7%。不良反应较小，主要是疲乏、最高为2级，另有2例肺栓塞、1例血栓性肾功能损伤、1例伤口感染和1例结肠炎。研究者认为该方案缩短了疗程、减少了激素需求、提高了PFS和OS，患者的认知功能也保持较好。但此研究的入组患者年龄较轻、KPS评分较高，难以与以往资料直接比较，且采用大分割放疗后亦需要长期随访以评价远期疗效、包括不良反应。
5 假性进展
假性进展见于胶质瘤患者放、化疗后的随访过程中，影像学表现为放、化疗结束后肿瘤内强化范围增大或出现新的强化区（但如病灶位于非功能区时，患者常无明显的神经系统症状和体征恶化现象），以往多被误认为是肿瘤进展，但事实上并非是真正意义上的肿瘤进展。目前认为，这可能是一种亚急性的放、化疗反应，其中约21%～50%患者的强化区会在几个月后消失。假性进展一般出现在放、化疗结束后的6个月以内，其中约58%的患者发生在放、化疗结束后的3个月内。假性进展可能是由于治疗后局部组织的炎性反应、水肿及血管通透性改变所致[5]，产生的机制可能有：①造影剂增强区域存在的血脑屏障被破坏；②放疗造成血管内皮细胞死亡，使内皮细胞间的紧密联接变得疏松并导致血管通透性增加；③放、化疗对脑-肿瘤屏障的影响超过对血脑屏障的影响，使前者的通透性在放、化疗后1周～1个月内明显增强，且此作用在大剂量放、化疗后更明显。对经放疗联合TMZ化疗治疗后的患者，假性进展的发生率约为l5%～30%[5]。对在放疗联合TMZ化疗治疗结束后1～3个月内出现病灶增大的患者，约50%为假性进展。因此，目前对经TMZ同步放、化疗结束后1～3个月内出现病灶增大的患者一般不轻易作出肿瘤复发的诊断，而是建议继续进行TMZ序贯化疗。多数学者认为MGMT表达与假性进展发生率相关，阴性患者出现假性进展的概率较阳性患者高，其机制可能与放、化疗的治疗效应有关。目前还不能仅凭一种检查方法而需综合各种检查手段，包括增强MRI、波谱MRI、MRI灌注和正电子发射计算机断层成像-X射线计算机体层扫描等才能判断是否是假性进展，但最终确诊仍需得到病理检查的证实。另外，在胶质瘤综合治疗过程中不仅会出现假性进展、且还会出现假性反应（pseudoresponse），这是因为治疗中使用的类固醇激素或VEGF抑制剂等能减少异常的血管渗漏、由此导致强化减弱所致。抗血管形成类靶向药物如贝伐单抗治疗HGG时就常出现假性反应，需特别注意。
6 结语
近年来，胶质瘤、特别是HGG相关治疗研究发展较快，TMZ同步放、化疗是目前HGG的标准疗法，对复发性胶质瘤则可采取更换放、化疗药物或采用联合用药、或“TMZ剂量密度方案”等进行尝试性治疗。贝伐单抗已用于复发性胶质瘤治疗，但因临床实践少且随访期短，使用时需谨慎并加强随访。
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（收稿日期：2012-03-26）
