摘要：目的 总结依达拉奉在结核性脑膜炎（结脑）治疗中的临床疗效，探讨其重要性。方法 回顾性分析65例结脑患者的临床资料。结果 本组病例以中青年为主（20～59岁48例，占73.85%），大多数有典型结核中毒症状伴脑膜刺激征。PPD检查阳性8例（12.31%），血结核抗体阳性35例（53.85%），痰涂片找抗酸杆菌8例（12.31%），胸部CT阳性25例（38.46%），头颅CT阳性24例（36.92%）。脑脊液检查：颅内压升高26例（40%），细胞数升高39例（60%），分类以淋巴细胞为主，蛋白升高45例（69.23%），糖含量降低33例（50.77%），氯化物降低35例（53.85%），结核抗体阳性8例（12.31%），涂片找抗酸杆菌阳性3例（4.6%）。54例经综合性治疗疗效显著，4例死亡，3例转外科治疗，4例自动出院。结论 依达拉奉是一种脑保护剂（自由基清除剂）。临床研究提示N-乙酰门冬氨酸（NAA）是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少，脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。
关键词：依达拉奉；结核性脑膜炎
结核性脑膜炎（tuberculous meningitis）是结核病中最严重的肺外结核病型，也是小儿结核病致死的主要原因。常在初染结核1年内发生，尤其在初染结核3～6个月内发病最高。由于卡介苗的广泛接种及结核病防治工作的开展，其发病率已明显减少。但由于防治工作开展不够平衡，有些地区本病仍较常见，所发现的患者仍以晚期为多。因此掌握其发生发展规律，早期诊断及合理的治疗，对降低病死率，减少后遗症有重要意义。
1 资料与方法
1.1一般资料 本文65例结脑患者中，女37例，男28例；年龄7～78岁，平均37.49岁。其中7～19岁11例，占16.92%；20～59岁48例，占73.85%；60～78岁6例，占9.23%。病程多在2w～2个月，最长者达8个月。合并肺结核25例，合并全身多脏器结核3例，合并多浆膜腔结核2例，合并多组淋巴结结核6例，合并胸腰椎结核8例，合并糖尿病8例，合并肾病综合征2例，合并红斑狼疮2例，合并隐球菌脑膜炎1例，结核性脓胸术后1例。
1.2临床表现 发热56例（86.15%），其中高热29例（44.62%）；乏力65例（100%）；消瘦59例（90.77%）；头痛40例（61.54%）；恶心、呕吐23例（35.38%）；意识障碍22例（33.85%）；肢体麻木2例（3.08%）；肢体瘫痪8例（12.31%）；颅神经损害14例（21.54%）；尿潴留2例（3.08%）；癫痫样发作7例（10.77%）。
1.3 实验室检查 PPD试验阳性8例（12.31%），其中1例（1.54%）有水疱。血清结核抗体阳性35例（53.85%）。血沉增快25例（38.46%），达28～85mm/h。痰涂片找抗酸杆菌8例（12.31%）。脑脊液检查：颅内压升高26例（40%），最高达40cmH2O以上；细胞数升高39例（60%），达15～1750×106/L，分类淋巴细胞占70%～95%；蛋白升高45例（69.23%），最高达28.73g/L；糖含量降低35例（53.85%），最低达0.1mmol/L；氯化物降低35例（53.85%），最低达91mmol/L；脑脊液TB-DNA阳性8例（12.31%）；涂片找抗酸杆菌3例（4.62%）。
1.4影像学检查 胸片或胸部CT：浸润型肺结核11例（16.92%），血型播散型肺结核14例（21.54%），伴有胸腔积液4例（6.15%），有肺门及纵隔淋巴结结核6例（9.23%），胸椎结核伴椎旁脓肿形成5例（7.69%）；腹部CT示腰椎结核伴椎旁脓肿3例（4.62%），肝结核2例（3.08%），脾结核1例（1.54%）；头颅CT示颅内病灶17例（26.15%），脑积水7例（10.77%）。
1.5诊断 结脑的诊断依据：①临床上有明显结核中毒症状，伴或不伴有脑膜刺激征；②脑脊液检查：压力正常或升高，细胞数升高，分类以淋巴细胞为主，蛋白含量升高，而糖及氯化物降低；③可伴有肺结核、结核性胸膜炎、胸腰椎结核等脑外结核表现；④PPD试验阳性；⑤脑脊液TB-DNA检查阳性；⑥痰及脑脊液涂片找抗酸杆菌阳性；⑦诊断性抗结核治疗有效。符合上述①、②、③条或以上者即可作出诊断。
2 治疗
2.1基础治疗 65例患者急性期均给予卧床休息（头部抬高15°～20°），持续吸氧，严格控制出入量，输入液体以糖盐水或生理盐水为主，并给予脑代谢活化剂及免疫支持治疗，饮食上给予高热量、高维生素、易消化饮食，同时及时纠正水电解质平衡紊乱。
2.2抗结核治疗 对于病情危重、神志不清或合并肝功能异常者，治疗初期选用对胃肠道及肝功能影响较小的抗结核药物，以静脉给药途径为主，一般用异烟肼0.6～1.2g/d+利福平注射液 0.45g/d+氧氟沙星0.3～0.6g/d静滴，酌情乙胺丁醇片 0.75g，1次/d，及吡嗪酰胺0.25～0.5g，3次/d，口服/胃管内注入。待病情改善后逐步改为HRZE强化治疗，治疗方案为6～9HRZE/12～18HRE。
2.3肾上腺皮质激素的应用 在合理抗结核治疗同时，尽早加用激素治疗，一般予地塞米松（DXM）10～20mg/d静滴，待临床症状及脑脊液化验结果明显改善后逐渐减量，首次减量在激素治疗开始后3～5w，以后每2w减1次，每次减量2.5～5mg，直至DXM减为5mg，以后改为强的松30mg/d，每10～14d减5mg，减完为止，总疗程3～5个月。
2.4 降颅压治疗 有高颅压患者均及时加用脱水剂治疗，一般选用20%甘露醇125ml，每6～8h1次快速静滴；若甘露醇、速尿、地塞米松三药联用，则降压效果更佳；如经过积极脱水治疗仍难以控制高颅压时，则及时转上级医院行开颅减压术。
2.5 鞘内注药治疗 65例患者中有29例行鞘内注药治疗：INH50mg+DXM2mg，2～3次/w，3～4次不等，并每周留取脑脊液送检。
2.6依达拉奉辅助治疗 30mg/次，2次/d，加入适量生理盐水中稀释后静脉滴注，30min内滴完，1个疗程为14d以内。尽可能在发病后24h内开始给药。
3 结果
65例结脑患者中54例（83.08%）临床症状在1个月内消失，4例（6.15%）死亡，3例（4.62%）因脱水治疗无效而转院治疗，另有4例（6.15%）因经济困难而自动出院。54例治疗1个月时复查脑脊液明显好转，影像学检查示肺内病灶及颅内病灶明显吸收，随访6个月～2年余，无1例病情反复。
4 讨论
本组患者男女之比约1∶1.3，平均年龄为37.49岁，其中20～59岁48例，占73.85%。结脑大多数具有典型结核中毒症状伴脑膜刺激征、意识改变以及脑外结核症状等，本组病例显示发热占86.15%（其中高热占44.62%），乏力占100%，消瘦占90.77%，头痛占61.54%，恶心、呕吐占35.38%，意识障碍占33.85%，合并肺结核占38.46%，合并多组淋巴结结核占9.23%，合并椎体结核占12.31%。PPD试验不是结脑的特异性诊断依据。在病情重、高热、使用免疫抑制剂或患有免疫系统疾病的情况下，PPD试验常阴性。本组患者PPD试验阳性仅占12.31%，因此PPD阴性并不能排除结核性脑膜炎。脑脊液细菌学检查阳性是确诊的金标准，但阳性率常常很低，早期更低，本组阳性率仅占4.62%，与文献报道一致。目前结脑诊断主要依靠临床症状、脑脊液化验及影像学检查等，而本组脑脊液细胞数升高占60%，分类以淋巴细胞为主，蛋白含量升高占69.23%，糖及氯化物降低分别占53.85%，伴有脑外结核42例（64.62%），另有8例痰细菌学阳性进一步支持诊断。
结脑预后好坏的关键是诊治的早晚及治疗的恰当与否。为提高结脑的治愈率，减少或减轻后遗症的发生，应及早就诊，及时给予合理有效的综合性治疗，尤其是全身合理的抗结核药物治疗。强调早期全身营养支持治疗，也是关键的治疗措施之一。目前一些结脑患者首诊于非结核专业的医疗单位，由于接诊医师对结脑缺乏认识，对结核病的规范治疗不够重视。化疗不够充分或激素使用不当，导致一些患者延误诊断、病情恶化、甚至危及生命。
对本组资料的回顾性分析，笔者对结脑的治疗体会是：①尽早给予全身抗结核药物治疗：一方面要遵循早期、联用、适量、规律和全程的化疗原则，另一方面是要选择有杀菌作用且能顺利通过血脑屏障，在脑脊液中有较高浓度的药物[1]。INH、RFP、PZA在各种结核病的治疗中被认为是3种主要的杀菌药物，其中INH、PZA能自由通过血脑屏障，而RFP只能部分通过炎性血脑屏障。INH和RFP在杀菌、灭菌方面有协同作用，是治疗成功的基础[2]。PZA对酸性环境中处于静止状态、持续存在和缓慢生长的细菌灭菌作用最强，与INH、RFP并用效果更佳[3]。但由于就诊时不少患者已存在一定的意识障碍、肝脏损害或全身衰竭，难以承受HREZ强化治疗，治疗初期必须尽可能减少口服用药，宜以静脉抗结核药物为主，同时积极护肝及营养支持治疗，待病情改善后，逐渐调整至正规治疗方案。由于只有INH及RFP能自由通过血脑屏障，且INH副作用较小，因此INH用量较常用量要大，一般为0.6～1.2g/d，本组患者未常规使用维生素B6，仅1例（1.45%）发生末梢神经炎；PZA用量为1.5～2.0g/d，未见明显不良反应。治疗分两个阶段[4]：⑴强化治疗阶段，使病情得到控制，症状尽快消失，持续6～9个月；⑵巩固治疗阶段，根据病情用药做彻底治疗，减少复发，时间1～1.5年。结脑最适宜的疗程目前意见不一，国外学者[5，6]主张9个月，香港学者指出结脑不同病期，疗程应有所不同，Ⅰ期、Ⅱ期疗程9～12个月足够，但Ⅲ期（昏迷、颅神经损伤）疗程至少12个月，一般为18个月。国内不少学者认为总疗程应18～24个月为好。总之，结脑的化疗疗程应不同于肺结核，不论强化期还是总疗程应该长于肺结核化疗。一旦确诊为耐药结核，则应根据药敏试验结果及时调整用药，疗程也应 适当延长。本组65例患者中除4例死亡，3例转外科，4例因经济困难而自动出院外，其余54例均取得显著疗效，随访6个月～2年余无1例病情复发。而4例死亡患者中有3例因全身情况差、合并严重肝功能异常、一线抗结核药物长期不能使用导致结脑病情急剧恶化；另1例因继发严重肺部感染导致ARDS，继而全身多脏器功能衰竭而死亡；②肾上腺皮质激素的应用：合并使用激素治疗结脑的疗效已为大多数学者所公认。但对治疗指征、剂量、给药方式和疗程尚有分歧。由于激素有以下多种作用[1]：⑴降低毛细血管和细胞膜的通透性，减少炎性反应，减轻脑水肿和颅内压。⑵减轻继发的动脉内膜炎、神经根炎和脑软化，减少脑缺血和脑梗死；⑶抑制脑脊液的分泌；④抑制纤维结缔组织增生，减轻颅底和椎管的粘连和阻塞，减少瘢痕形成；⑸抑制海士曼反应，防止患者急性期死亡；⑹改善应激能力和一般状况，促进食欲，减少抗痨药物的毒性反应。对于结脑患者使用激素治疗笔者体会是，早期、大剂量、疗程在3～5个月是有益的，未见明显副作用，而激素减量过早、过快，均易引起病情反复，甚至导致治疗失败；③鞘内注药治疗：本文65例患者中有29例行鞘内注药治疗，结果24例病情好转，与非鞘内注药组比较两组差异无显著性（P>0.05）。而对于胸腰椎结核或脊髓型结脑患者，反复鞘内注射既增加患者痛苦，又增加局部刺激，且术后要平卧4.5～6h，患者难以配合，且可能加重脊柱和脊髓损伤，甚至导致截瘫，应慎用。本文有8例胸腰椎结核未行鞘内注药治疗均取得显著疗效。只有出现肝功能异常，INH、PZA被迫减量或停用时，才考虑鞘内注药治疗；④使用依达拉奉在脑梗塞发病初期可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤，促进病情恢复；⑤全身营养支持治疗及降颅压、对症处理：本组患者病情均较重，全身情况较差，早期应给予营养支持治疗，并及时纠正水电解质平衡紊乱，使患者精神、胃纳好转，尽快能配合一线抗结核药物治疗。
参考文献：
[1]张敦熔.现代结核病学[M].北京：人民军医出版社，2000：331-350.
[2]徐国光，骆成榆，巫善明.结核性脑膜炎的治疗进展[J].新医学，1997，28.
编辑/哈涛
