摘要：沐舒坦（盐酸氨溴索）是一种具有多种生物效应的黏痰溶解剂，广泛应用于临床。特别是大剂量应用时，沐舒坦具有促进肺泡表面活性物质、抗炎、抗氧化等作用。因而用于各种肺部疾病的防治以及外科术后的肺保护。
关键词：大剂量；沐舒坦；ARDS；术后；防治
在胸外科领域，开胸手术时，可产生术后肺不张等并发症，严重者将导致患者死亡。同时由于近年来“快速康复外科”在外科领域得到认同和广泛推广，其是指在术前、术中及术后应用各种已证实有效的方法以减少手术应激及并发症，加速患者术后康复，依赖于重要围手术期治疗方法的综合与良好整合，所以对于胸外科手术而言，围手术期肺保护正是减少肺部并发症的关键[1]。故采用能恢复表面活性物质系统的肺保护治疗方法会有帮助。其中一种治疗途径就是通过影响内源性表面活性物质合成和代谢方法，包括激素、盐酸氨溴索、甲状腺素、茶碱及β2受体激动剂等，这些物质中，效果最好的是盐酸氨溴索[2]，其商品名为沐舒坦。
1 沐舒坦的药理作用
盐酸氨溴索是对肺组织具有高度亲和力，并且是一种有效的促进排痰的药物，在治疗呼吸系统疾病方面有较好的疗效。近年来国内外通过对盐酸氨溴索的大量临床和基础研究，发现了其诸多的药理作用。沐舒坦主要有三个方面的作用：①促进肺泡表面活性物质生成，降低肺泡表面张力，防止肺泡萎陷；②减少超氧化物阴离子及过氧化氢等的生成，减轻肺氧化性损伤；③减少多种炎症细胞及炎症介质的释放，减轻过度炎症反应所引起的肺破坏作用。从而抑制肺泡上皮细胞的损伤，维护上皮细胞的完整，减少液体渗出和水肿的程度。但上述作用仅在大剂量使用时才显现。许多试验证实通常剂量的沐舒坦仅具有化痰排痰作用，但加大剂量，增加血药浓度即可发挥出特殊效能，有试验证实沐舒坦在0.1～10μM（通常剂量的血药浓度）时对鸟苷酸环化酶的基本活性没有作用。必须达到50～100μM时才有一定作用，而且其IC50为3.9μM[3]。
1.1促进PS的合成与释放通过体外实验和动物实验证明大剂量盐酸氨溴索能刺激肺泡Ⅱ型上皮细胞合成、分泌PS，其主要机制[4]有：①可刺激胆碱-磷脂酰转移酶，提高其活性，促进PS合成增加；②可抑制肺泡巨噬细胞溶酶体内的磷脂酶A的活性，降低其对磷脂的降解作用，从而部分减少磷脂的分解代谢，提高磷脂的含量。在谭黎杰等[5]通过检测开胸患者术前、术后经纤维支气管镜支气管肺泡灌洗液中总磷脂、饱和卵磷脂和总蛋白相对含量，证实了胸部手术患者存在PS的降低，大剂量沐舒坦能促进PS的合成和分泌。
1.2抗炎作用Park[6]发现沐舒坦可抑制人白细胞和肥大细胞。释放组织胺，白三烯和细胞因子，其认为抑制反应可能是通过其对中性粒细胞激活过程（包括细胞内钙离子水平的变化）的抑制作用来完成。其发现沐舒坦对分别活化的人腺体肥大细胞和皮肤肥大细胞组织胺释放的抑制率可达到50%以上。Gibbs等[7]发现沐舒坦不仅能抑制肥大细胞和白细胞释放急性炎症介质，而且能减少嗜碱粒细胞产生免疫调节的细胞因子。同时沐舒坦还能明显降低肺组织对组胺的反应性[8]。Nawrocka等[9]的实验表明经沐舒坦预处理的大鼠能阻止巨噬细胞向肺组织的内流从而保护肺组织免受损伤。对其可能的抗炎机制研究。
1.3抗氧化作用大量研究表明反应性的自由氧基团在许多肺部疾病的发病，例如自发性肺纤维化，成人呼吸窘迫综合征，囊性纤维化，都起到重要的作用。因此增强其抗氧化防御机制可能是一种可行的治疗途径。Nowark[10]等发现沐舒坦能有效增强肺组织的自身氧化防御作用，并能充当肺脂质的抗氧化剂。Teramoto[11]等还研究了沐舒坦对IgG活化中性粒细胞呼吸爆发，脱颗粒和胞浆内钙离子改变的抑制效果。通过刺激中性粒细胞产生的过氧化物和H2O2，可以被沐舒坦以剂量依赖性方式抑制。沐舒坦对中性粒细胞产生H2O2的抑制作用比过氧化物更强。脂多糖活化的鼠腹腔巨噬细胞产生的亚硝酸盐被沐舒坦抑制后明显减少，并呈剂量依赖性。同样沐舒坦剂量依赖性地减少中性粒细胞髓过氧化物酶和溶菌酶的释放，100mmol/L浓度的沐舒坦，其抑制率可达到37.1%～64.2%。10～100mmol/L的沐舒坦可抑制活化中性粒细胞对钙离子的摄取。研究表明，沐舒坦可以抑制活化的中性粒细胞的反应，包括呼吸爆发，溶菌酶的释放，这可能与沐舒坦抑制了中性粒细胞活化过程中某个环节，包括细胞内钙离子的浓度的改变。
除了以上作用外，Olivieri及同事还发现氨溴索能够增强黏液纤毛清楚功能[12]。Tyrakowski[13]还研究了沐舒坦对气道壁跨上皮细胞电位差的影响，结果认为沐舒坦影响了由咳嗽受体所诱发的离子转运过程，从而增强咳嗽的清除作用。Nemcekova等[14]研究了沐舒坦对咳嗽反射的影响，结果揭示，沐舒坦具有咳嗽抑制作用，且对组胺所诱发的气道平滑肌收缩作用更明显。Pairet[15]等发现沐舒坦可以明显增强克仑特罗的支气管解痉作用。
2 沐舒坦的临床应用与研究
由于其诸多的药理作用而被广泛应用与临床。在防治肺不张、NRDS/ARDS、ALI等肺部并发症以及促进术后患者康复的临床性研究也越来越增多。
2.1防治NRDS/ARDS由于ARDS患者存在有明显的高水平氧自由基造成的脂质和蛋白质损伤。同时，血浆中对抗活性氧自由基的能力降低[16]。而且大量蛋白质成分破坏[16]，黄嘌呤、次黄嘌呤浓度在血浆和BALF中升高[18]，为产生更多的氧自由基提供了充足的底物，自由基可与生物膜上的不饱和脂肪酸反应形成脂质过氧化物，破坏生物膜，进一步导致细胞损伤。利用沐舒坦增强抗氧化防御机制可能是一种可行的ARDS治疗途径。在防治婴儿呼吸呼吸窘迫综合症中，大剂量沐舒坦主要通过母体对胎儿起作用，促进胎肺内肺泡表面活性物质的生成，影响其胎肺的成熟度及发育度，进而对胎儿出生后的肺部发病产生干预[19]。Schmalisch等[20]发现沐舒坦能减少早产儿呼吸窘迫综合征和脓毒血症的发病率而对胎儿肺的发育无不良影响。Wauer等[21]进行的一项多中心随机双盲对照试验显示对坏孕母亲进行生产前沐舒坦治疗（在预产期前以沐舒坦1g/d静滴，连用3d后），使婴儿5个月内的死亡率较对照组下降（分别为31%和37%），在28d的存活者中，患儿肺顺应性改善，气道分泌物中卵磷脂的含量增加以及脱机后自主呼吸能力增强。防治成人急性呼吸窘迫综合症的研究多集中在外科领域。Marcatili等[22]对进行体外循环手术的患者给予大剂量沐舒坦干预（1g/d），检测BALF发现对照组表面活性物质中的总磷和磷脂都有明显的下降，但沐舒坦干预组上述指标下降不明显。Romanini等[23]给予胸部或上腹部手术的患者术前3d，手术当天及术后5d沐舒坦1g/d的治疗，发现治疗组BALF的表面张力明显降低，肺不张等并发症也较常规处理组少。唐季生等[24]发现临床应用大剂量沐舒坦（20mg/kg）可使ARDS患者的血气指标和肺损伤评分明显改善，血清SOD活力显著升高，增强了患者的抗氧化能力，有利于其呼吸功能的恢复。
2.2手术康复沐舒坦的肺保护作用可以预防手术造成的肺部损伤及多种肺部并发症的发生。目前沐舒坦已被应用于胸部手术和上腹部手术后的肺部并发症的预防[25]。Fegiz等[26]发现氨溴索可以防止患者术后肺功能的下降。Majed Refai等[27]通过随机临床试验，在常规治疗的基础上给予围手术期患者沐舒坦（1g/d）静脉滴注治疗，发现沐舒坦治疗可以改善肺叶切除术后早期结局，可被用于关于执行快速康复政策，减少住院时间及术后费用。陈兰平等通过研究体外循环心脏直视手术患者，发现给予沐舒坦治疗的患者的BALFSatPC/TPL、SatPC/TP明显低于常规治疗组，而TNF-α明显低于常规治疗组，可以对体外循环所致急性肺损伤提供保护作用[28]。张程[29]通过研究胸外科术后病人发现沐舒坦可减少胸部手术围术期肺不张的发生和动脉低氧血症，对胸部手术后患者的肺功能保护起到了积极的作用。李昶[30]还发现沐舒坦雾化吸入能显著改善患者肺功能，降低术后肺部并发症的发生率，术前沐舒坦治疗能降低老年人开胸术后肺部并发症。
3 结语
沐舒坦不仅是一种粘液溶解剂，还具有促进PS的合成与分泌、抗炎症、抗氧化及药物协同等多种作用，而且在防治肺不张、ARDS等肺部并发症以及术后康复中的重要作用得到证实。目前在沐舒坦的临床应用研究中，特别是胸部外科领域，在围手术期使用大剂量沐舒坦，使用的指征、剂量、停用的标准等仍需要进一步的探讨。对比应用大剂量（≥1g/d）和常规剂量（包括小剂量）沐舒坦对术后患者康复效果有无明显差别的观察和研究还少有报道。为了沐舒坦更好的应用于临床需要进一步的更广泛而深入的研究。
参考文献：
[1]Department of thoracic surgery， China National Association of physicians and physicians[J].Chin J Thorac Cardiovasc Surg，August，2009，25（4）.
[2]Kuckelkorn R，Redbrake C，Reim M.Tenonplasty：a new surgical approach for the treatment of severe eye burns[J].Ophthalmic Surg Lasers，2007，28（2）：105-110.
[3]Severina IS，Bussygina OG，Pyatakova NV，et al.Ambroxol as an inhibitor of nitric oxide-dependent activation of soluble guanylate cyclase[J].Eur J Pharmacol，2010，407：61-64.
[4]Wagoner MD，Kenyon KR.Chemical injuries of the eye IN：Albert DM，Jakobiec FA，Principles and Practice of Ophthalmology[M].Chap12.Philadelphia：WB Saunders，2004：234-245.
[5]谭黎杰，刘岩青，徐松涛，等.沐舒坦对胸部外科手术致PS下降的保护作用[J].上海医科大学学报，2012，27（6）：484-487.
[6]Park NH，Han ES，Lee CS.The inhibitory effect of ambroxol on respiratory burst，degranulation and cytosolic Ca2+change in degraded immunoglobulin G-activated neutrophils[J].Pharmacol Toxicol，2009，84：81-87.
[7]Strapkova A，Nosal"ova G，Franova S.Mucolytics nd antioxidant activity[J].Life Sci，2009，5：1923-1925.
[8]Nawrocka A，Papierz W，Bialasiewicz P，et al.N-acetylcysteine and ambroxol inbibit endotoxin-induced phagocyte accumulation in rat lungs[J].Plum Pharmacol ther，2009，12：369-375.
[9]Aihara M，Dobashi K，Akiyama M，et al.Effects of N-acetylcysteine and ambroxol on the producton of IL-12 and IL-10 in human alveolar macrophages[J].Respiration，2010，67：662-671.
[10]Felix k，Pairet M，Zimmermann R.The antioxidative activity of the mucoregulatory agerts：ambroxol，bromhxine and N-acety-L-cysteine.A，pulse radiolysis study[J].Life sci，2006，59：1141-1147.
[11]Teramoto S[J].Pharmacology，2009，59（3）：135.
[12]Olivieri D，Marsico SA，Del Donno M.Improvement of mucociliary transport in smokers by mucolytics[J].Eur J Respir Dis，1995，66：142-145.
[13]Tyrakowski T，Greczko I，Sedlaczek A，et al.Electrophysiological inestigation od the effects of ambroxol on the transepithelical Na+ion transport pathway in airways[J].Pol J Pharmacol.2008，50（1）：31-38.
[14]Nemcekova E，Nosalova G，Franova S.Ambroxol and protective reflexes of the respiratory tract[J]，Bratisl Lek Listy.2008，99（2）：111-115.
[15]Pairet M [J].J Pharm Pharmac01，2007，49（2）：184.
[16]Uinlan GJ.Lamb NJ.Evans TW Plasma fatty acid changes and increased lipid peroxidation in patients with adult respiratory distress syndrome[J].Crit CareMed，2006，24：241-246.
[17]张清，袁世荧.大剂量沐舒坦对急性呼吸窘迫综合征患者抗氧化能力的影响[J].临床麻醉学杂志，2004，20（3）：135-137
[18]张国清.大量沐舒坦防治呼吸窘迫综合征的研究[J].国外医学呼吸系统分册，2003，23（2）.
[19]Quinlan GJ，Lamb NJ，Tilley R，et al.Plasma hypoxan2thine levels in ARDS：imp lications jor oxidative stress，morbiditymand mortality[J].AM J Resp ir Crit CareMed，2007，155：479-484.
20Schmalisch G，Wauer RR，Bohme B.Effect of early ambroxol treatment on lung functions in mechanically ventilated preterm newborns who subsequently developed a bronchopulmonary dysplasia（BPD）[J].Respir Med，2010；94：378-384.
[21]Wauer RR，Schmalisch G，Bohme B，et al.Randomized double blind trial of Ambroxol for the treatment of respiratory distress syndrome[J].Eur J Pediatr，2002；151：357-363.
[22]Marcatili S，Guarino C，Giannattasio A et al.Alterations of the endoalveolar surfactant after surgery with extracorporeal circulation[J].Respiration，2000；54：233-238.
[23]Romanini BM，Sandri MG，Tosu M，et al.Ambroxol foor prophylaxis and treatment of bronchopulmonary complications after chest surgery[J].Int J Clin Phamacol Res，1996；16：123-127.
[24]唐季生.大剂量沐舒坦对急性呼吸窘迫综合征患者抗氧化能力的影响[J].实用全科医学，2007，5（11）.
[25]江峰，彭晓，匡裕康，等.大剂量沐舒坦在普胸手术围期的临床应用[J].江西医药，2013，48（11）：985-987.
[26]G.Fegiz and collaborators.Prevention by Ambroxol of Bronchopulmonary Complications after Upper Abdominal Surgery：Double-Blind Italian Multicenter Clinical Study versus Placebo[J].Lung，2001，169：69-76.
[27]Majed Refai，Alessandro Brunelli，Francesco Xiume.short-term perioperative treatment with ambroxol reduces pulmonary complications and hospital costs after pulmonary lobectomy：a randomized trial[J].European Journal of Cardiothoracic Surgery，2009，35（3）：469-473.
[28]陈兰平，张亚军.盐酸氨溴索对体外循环心脏直视手术肺保护作用的临床研究[J].中国心血管病研究杂志，2005，3（3）.
[29]张程.盐酸氨溴索预防胸部手术并发症的效果观察[J].中国医院药学杂志，2009，29（11）.
[30]李昶.沐舒坦在老年胸外科手术患者围手术期肺保护治疗中的应用[J].山东医药，2014， 54（42）：35-37.编辑/成森
