老年人肺部感染起病隐匿,老年人全身和局部反应性降低,自觉症状轻微,症状不典型。体温调节能力低,发热不如年轻人明显,甚至在严重感染情况下也是如此。大多数老年肺炎患者对于一般肺炎症状,如咳嗽、咳痰、胸痛反应不明显,而常出现食欲减退、心动过速、呼吸急促、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、意识模糊等非特异性症状,故导致有些患者自以为是上呼吸道感染、胃炎、脑供血不足而自行服药,未及时到医院呼吸科就诊。有些患者因出现其他系统症状而就诊于其他科室,有时因患者症状不典型,肺部体征无特异性,医生缺乏经验而造成漏诊或误诊,导致老年肺炎的早期确诊率低于非老年组。部分患者无白细胞及中性粒细胞增高,所以给肺部感染的早期诊断带来一定困难,故对老年患者要仔细观察病情变化,认真查体,争取做到早诊断、早治疗。
1.老年人肺部感染的流行病学及常见病因
20世纪90年代感染性疾病致死者占全球死亡人数的1/3,其中肺部感染居各类感染之首。老年人肺部感染率高,>65岁人群中,每10万人就有1 012例罹患肺部感染。肺部感染在老年人各种直接致死原因中占第4位,≥80岁老年人肺部感染为第1死因。国外老年人肺部感染病死率为24%～35%,年轻人仅为5.75%～8.0%,而国内老年人肺部感染病死率高达42.9%～50.0%。
肺部感染是老年人最常见的感染性疾病,占老年感染性疾病的57%。正常情况下肺具有较完善的自然防御机制,可抵抗病原菌入侵。
老年人易发生肺部感染的原因有:①老年人呼吸系统老化,体液及细胞免疫功能降低,呼吸道局部免疫球蛋白分泌减少,T细胞数目减少且功能异常,若受到细菌入侵和寒冷应激等刺激时易引起肺部感染,尤其在秋冬季节易患感染;②呼吸道纤毛运动能力减低,消除呼吸道分泌物能力下降,造成呼吸道分泌物聚集,使呼吸道黏膜上皮易受损害;③老年人喉反射降低,吞咽功能减退,胃内容物和咽喉分泌物容易误吸入气管内,带入的病原微生物或理化致病因子易诱发吸入性肺炎;④老年人多合并慢性疾病,如慢性支气管炎、肺结核、糖尿病等全身性疾病,使机体抵抗力下降,在疾病诱发因素的作用下,容易引起肺部感染。
2.老年人肺部感染的临床特点
病原体多样化 老年人肺炎的病原体中细菌仍占主要地位。肺炎链球菌较一般人群感染为少,流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、克雷伯杆菌属以及其他革兰阴性杆菌(G-)、厌氧菌为常见菌群。以厌氧菌为主的复数菌吸入性肺炎为老年人常见的肺部感染性疾病。据国外报道,吸入性肺炎在老年人社区肺炎中可高达15%,其他如病毒、衣原体亦常见。总之,老年人社区获得性肺炎的病原体较青壮年复杂。老年人医院获得性肺炎中G-杆菌约占75%,多重感染尤其常见,占1/3或更高。
临床和X线表现不典型老年人肺炎的临床表现常不典型。一般症状如畏寒、寒战、高热、咳嗽、胸痛可不明显,而呼吸急促甚为常见。在伴有基础疾病患者中可有嗜睡、意识模糊、表情迟钝等特殊表现。
老年人肺炎常伴发菌血症而出现相应症状,40%可有脓毒症。体征除局部可闻及湿啰音外,通常无实变体征。
X线胸片检查是发现及确诊老年肺部感染的最直接辅助检查。由于老年人机体反应性差,终末细支气管弹性减弱,黏膜、腺体萎缩使气道管腔狭窄,气道分泌物不易排除等原因,使得老年人肺部感染多为支气管肺炎,约占76%,影像学上表现为肺纹理增粗、紊乱、边缘模糊的斑点、斑片状阴影。老年人的支气管肺炎与其他年龄组的支气管肺炎相比,以下叶多见,且范围较广,>75%患者病变常累及多数肺叶,呈多灶性分布,而典型的大叶性肺炎的肺实变较少见。
若患者伴有脱水,特别在白细胞偏低时,可减缓肺部浸润灶的出现;肺部基础病变如心力衰竭常使肺炎难以识别;肺气肿、肺大疱常导致不完全实变;老年人肺炎吸收可延迟至6周,与老年人阻塞性肺炎或肺结核不易鉴别。
诊断治疗限制因素多老年人较青壮年口咽部定植的G-杆菌增加。年迈卧床、生活难以自理者口腔卫生状况差,口咽部细菌包括厌氧菌进一步增加。所以,老年人咳痰标本细菌学检查的诊断价值进一步降低。加之,老年人常常无力咳嗽或者咳嗽反射减弱,很难获取来自下呼吸道深部的咳痰标本。而老年人由于体质或合并多种基础疾病等原因,限制了侵袭性诊断技术的应用。在抗菌治疗方面,老年人胃酸分泌减少,胃液pH值高,使某些药物离子化和溶解度改变,如酯化口服抗生素(头孢呋辛等)吸收减少。
老年人内脏血流量减少,黏膜表面具有吸收功能的细胞数量减少,以及体力活动少,肌肉血流降低,均影响口服和肌注抗生素的吸收。老年人水分和肌肉组织减少,而体脂相对增多,使药物分布发生变化,水溶性抗菌药物分布容积(Vd)降低,而脂溶性药物则增高。随着年龄增长,血清蛋白浓度降低,使药物的血清蛋白结合率下降,游离浓度升高,对高蛋白结合率药物影响尤其明显。更为重要的是,老年人肝肾功能减退,药物代谢转化和排泄清除均受影响,对药物的耐受能力降低,易出现不良反应。
并发症多老年常患有多种慢性基础疾病,如慢性阻塞性肺病、糖尿病、心脑血管病、帕金森病等,既是发病危险因素,也是导致并发症的重要原因之一。老年人肺炎并发症远较青壮年患者多。最常见的并发症是心力衰竭和循环功能衰竭,特别是已有缺血性心脏病或高血压心脏病的患者,心律失常亦颇常见。约1/3老年肺炎患者特别是年龄>85岁的患者并发急性意识障碍,从轻微的定向力障碍到幻觉、谵妄等严重障碍。
有研究表明,意识障碍程度与肺炎的严重程度无关,虽然部分患者与低氧血症有关,经氧疗可以改善,但并不都与低氧相关。此外,老年人重症肺炎容易发生呼吸衰竭和其他脏器的功能损害,预后较差。
3.诊断方法及要点
老年人肺部感染临床和X线表现不典型,关键在于警惕,及早发现,准确作出诊断,而确诊的根本是病原学诊断,但是病原学检查又受诸多因素限制。临床上比较实际和通行的做法是根据症状、X线和经验性抗生素治疗有效作出临床诊断,但会有风险,即容易造成特殊病原体肺部感染和非感染性肺部疾病延误诊断,或者因经验性治疗抗生素选择性和针对性不强,不仅影响疗效,而且导致抗生素不合理使用和细菌耐药。所以临床上应在经验性抗生素治疗前留取细菌或其他可疑微生物的检查标本,如血液、胸液和深部咳痰。在经验性治疗无效和病原(因)诊断不明者,侵袭性病原学诊断技术或其他鉴别诊断措施,只要估计患者能够胜任和没有绝对禁忌指征,仍应采取积极态度。
致病菌 院内感染、多次感染、混合感染以及细菌耐药率高是老年肺部感染病原学的特点。
老年人肺部感染最常见的致病菌仍以革兰阴性杆菌为主,其中肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌占主导地位。革兰阳性球菌以肺炎链球菌为主,近几年金黄色葡萄球菌有增多趋势。患者痰培养阳性率较低,考虑是由于老年患者排痰能力降低、咳嗽无力、意识障碍,无法留取标本,或留痰不规范以及多次住院反复用药等因素有关。此外,真菌感染在老年人肺部感染中已逐渐成为重要条件致病菌,白色念珠菌为真菌感染的主要致病菌,致病性最强,且具有抑制机体免疫功能的能力。真菌感染与老年患者自身免疫功能低下,反复感染及广谱抗生素的大量及不合理应用有关。老年患者在治疗过程中,若痰不易咳出,痰黏稠,发热,抗生素治疗无效时,应考虑真菌感染可能,及时送痰培养检测真菌,及时应用抗真菌药物,但要注意抗真菌药物的肝毒性,并注意加强口腔护理。
诊断依据 ①新近出现的咳嗽、咳痰,或原有呼吸道症状加重,并出现脓性痰,伴或不伴胸痛;②发热;③肺实变体征和(或)湿性啰音;④WBC>10×109/L或<4×109/L,伴或不伴核左移;⑤胸部X线检查显示片状或斑片状浸润阴影或间质性改变,伴或不伴胸腔积液。
以上1～4项中任何1项加第5项,并除外肺结核、肺部肿瘤、非感染性肺间质疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸性粒细胞浸润症、肺血管炎等,即可诊断。
病情评估 ①意识障碍;②呼吸频率>30次/分;③PaO2<60 mm Hg、PaO2/FiO2<300,需行机械通气治疗;④血压<90/60 mm Hg;⑤胸片显示双侧或多肺叶受累,或入院48小时内病变扩大≥50%;⑥尿量<20 ml/小时,或<80 ml/4小时,或急性肾衰竭需透析治疗。
另外,年龄>65岁,基础疾病较重或相关因素较多,白细胞数>20×109/L或<4×109/L,或中性粒细胞计数<1×109/L;PaCO2>50 mm Hg;血肌酐>10 μmol/L或血尿素氮>7.1 mmol/L;血红蛋白<90 g/L或血细胞比容<0.30;血浆白蛋白<25 g/L,也可作为重症肺炎的诊断依据。
4.治疗方案
一般治疗 ①休息;②降温:指征体温>38.5℃时,给予物理疗法或药物;③镇咳、化痰:及时给予祛痰剂及支气管扩张剂以解除呼吸道阻塞,改善通气;④吸氧:老年人患病时易发生低氧血症以及呼吸衰竭,而持续低浓度吸氧可使症状得到改善;⑤营养支持、水电解质和酸碱平衡:改善患者的营养,可提高机体免疫力,缩短病程,减少抗感染药物的用量。对于不能进食、昏迷的患者应鼻饲给予充分的高热量、高蛋白、高维生素饮食,酌情给予静滴丙种球蛋白或白蛋白、血浆、氨基酸或高营养液等,保证机体的能量供应;⑥当老年肺炎患者出现严重并发症和中毒症状时,要严密监护。合并感染中毒性休克时,应及时给予抗休克治疗,及时纠正心力衰竭、心律不齐,维持心血管状态的稳定,为保持气道通畅和纠正严重的缺氧和二氧化碳潴留需及时行机械通气治疗;⑦长期卧床患者应注意下肢静脉血栓形成或肺栓塞的发生。
抗生素治疗老年人肺部感染以混合感染多见,且有耐药菌感染。一旦确诊肺部感染,应及早使用抗生素,早期(<8小时)合理的抗生素治疗能降低肺部感染的病死率,是治疗老年细菌性肺炎的关键。在病原菌尚未明确前,应根据临床经验选择抗生素,采用联合治疗,宜选用静脉给药途径,但液体量不宜过多,输液速度不宜过快,以免加重心脏负担。由于老年人肺部感染吸收慢,所以,抗感染治疗的疗程宜稍长,一般疗程10～14天或体温、血象正常5～7天后方可考虑停药,且应避免长期使用1种抗生素,以免造成细菌耐药及继发真菌感染。待痰培养结果回报后,再根据药物敏感试验结果和经验性治疗的初始反应来决定是否更换或调整抗生素,必要时联合用药并适当延长疗程,一般3～4周。在抗生素的疗程中,不良反应的发生率也高于中青年人,故应按老年人的特点拟订个体化治疗方案。若患者不是高龄,可选用一般抗生素,如β-内酰胺类、喹诺酮类、大环内酯类。若患者高龄,对高龄或已有慢性肾功能不全患者禁用氨基糖苷类,应用喹诺酮类药物时,应加强血药浓度监测,可根据肾功能减退程度合理选择药物和剂量。
5.老年人肺部感染抗菌治疗需要注意的几个问题
单环β-内酰胺类氨曲南在老年人肺部感染治疗中的地位 氨曲南的特点:①抗G-杆菌窄谱抗生素,选择性、针对性用药可以避免不必要的过多使用广谱抗生素,减少菌群紊乱和二重感染。②与青霉素没有交叉过敏反应。③肾脏毒性极低或无肾毒性,虽然经肾排泄,但无蓄积作用,对老年人感染尤其适用,疗效甚佳。④虽然氨曲南是窄谱抗生素,但用于需要“广覆盖”的经验性治疗、混合性感染或难治性感染时,它可以与其他多种抗生素联合。β-内酰胺类联合氨基糖苷类是治疗重症感染的经典联合方案,但是氨基糖苷类的耳肾毒性多见,不少医生推荐在特殊人群,特别是老年人和有肾功能减损者,以氨曲南取代氨基糖苷类,即“双β-内酰胺类联合”,而且研究表明,二者亦具有相当程度的协同作用。当然,选择氨曲南与另一种β-内酰胺类联合,后者必须是对β-内酰胺酶低诱导的药物。氨曲南对铜绿假单胞菌有相当良好的抗菌活性。在美国胸科学会等制定的医院获得性肺炎治疗指南中,氨曲南被列为重症患者联合治疗药物之一。因此,在治疗老年人G-杆菌肺部感染中,氨曲南具有颇为独特的优势。
降低细菌耐药的抗生素干预策略 抗生素不合理应用造成选择性压力增加,使细菌耐药率不断攀升,给当前抗菌治疗的药物选择带来很大困难。如何防止细菌耐药,就临床药物选择而言,近年来针对耐药问题特别是Ⅲ-代头孢菌素耐药率上升,提出必须改变抗生素治疗策略,或称干预策略。Kollef等在外科加强护理病房(ICU)因耐药菌引起医院感染流行,停用头孢他啶而改用环丙沙星,6个月内呼吸相关性肺炎(VAP)的G-杆菌耐药率降低78%。另有报道ICU由于产气肠杆菌对头孢他啶和环丙沙星耐药,并出现流行,改用头孢吡肟后1年内肠杆菌科细菌的耐药率降低75%,其中产气肠杆菌耐药率减少10倍。对粒细胞减少伴发热患者用头孢吡肟联合阿米卡星取代头孢他啶治疗产诱导酶的肠杆菌属细菌感染,3年间肠杆菌属细菌以及枸橼酸属细菌耐药率减少80%。在耐糖肽类屎肠球菌流行时,限制头孢噻肟、克林霉素、万古霉素的使用,代之以哌拉西林/三唑巴坦和氨苄西林/舒巴坦,经过8个月治疗,屎肠球菌耐药率减少70%。这些研究有力地说明抗生素干预策略可以有效减少耐药,在医院特别是ICU等高耐药病区应根据耐药监测资料,采取果断措施停用严重耐药的抗生素,而以新的、有效的抗生素取代,以控制耐药菌的传播与蔓延。一个令人担忧的问题是新抗生素应用的增加是否也会很快引起耐药,“重蹈头孢他啶的复辙”,目前尚不能作出肯定回答,理论上和过去的经验说明这是可能的。
抑菌剂和杀菌剂联合使用并非都出现拮抗作用 抗菌药物按其作用可分为:①繁殖期杀菌剂(β-内酰胺类、万古霉素、磷霉素等);②静止期杀菌剂(氨基糖苷类);③快效抑菌剂(大环内酯类、四环素类、氯霉素、林可霉素类);④慢效抑菌剂(磺胺类)。联合用药①+③产生协同作用;①+③可能拮抗;③+④累加作用;②+③累加或协同作用;①+④无关。长期以来对②+③可能出现拮抗,被作为联合使用的禁忌,其临床依据是早年报道青霉素联合金霉素(抑菌剂,现已不用)治疗肺炎链球菌脑膜炎,病死率71.4%,较高剂量单一青霉素治疗(病死率30.2%)显著为高。动物实验研究表明,青霉素与四环素联合,青霉素抗菌作用降低,但提高青霉素剂量或青霉素先于四环素给药即可避免或减少这种拮抗作用。关于β-内酰胺类和大环内酯类联合应用迄今无拮抗作用的报道。世界上绝大多数国家包括我国的社区获得性肺炎诊治指南中,对中重症患者都推荐Ⅱ/Ⅲ-代头孢菌素联合大环内酯类联合用药。有研究认为β-内酰胺类联合大环内酯类是社区获得性肺炎的最佳经验性治疗方案,可以降低病死率,并缩短住院时间。
运用药动力学/药效学理论指导临床制定合理用药方案目前用于指导临床用药的药效学参数包括:①药物浓度高于最低抑菌浓度的时间占给药间期的百分数(T>MIC%)。受此参数制约的抗菌药物主要是β-内酰胺类,以及新大环内酯类和克林霉素;②指24小时曲线下面积(AUC)与MIC的比率(24小时 AUIC),其相关抗菌药物是氨基糖苷类、喹诺酮类和阿奇霉素;③峰浓度(Peak)与MIC的比率,相关的抗菌药物有四环素、万古霉素、链阳霉素、氨基糖苷类和喹诺酮类。
临床最常用的3类抗生素的药动学/药效学特点:①β-内酰胺类属时间依赖型抗菌药物,要求T>MIC%至少达到给药间歇时间40%～50%。绝大多数β-内酰胺类半衰期很短(除头孢曲松外),且无药物后效应,故必须按半衰期推荐的给药时间规则给药。临床上有人随意提高β-内酰胺类剂量,而不参考药物半衰期,仅予1次/日给药,是不能保证T>MIC%达到规定要求的,也就不能保证疗效。青霉素需要每隔6小时/次给药,最少也需要每隔8小时/次,对于敏感菌并不需要提高剂量。②氨基糖苷类药物24小时 AUIC与疗效关系更密切,而临床观察则认为Peak/MIC的意义更重要。为使临床有效率≥90%,Peak/MIC需8～10倍。因此,目前大多数提倡氨基糖苷类日剂量1次给药,不必分成2次(儿童和老年人应谨慎)。细菌初次接触氨基糖苷类药物后可出现药物摄取下调现象,在下调期间,药物杀菌作用下降,MIC提高,可持续数小时。故1次/日给药可使下调作用在给药间歇期内消失。也可减少该类药物的耳、肾毒性,因为氨基糖苷类药物在低维持浓度、较高间歇浓度时肾小管和耳内淋巴液对药物的摄取增加。临床研究目前尚未完全肯定1次/日次给药的优越性。在老年人更不应推荐氨基糖类苷2次/日剂量1次给药。③临床上静脉应用环丙沙星治疗严重感染AUIC≥250时能取得最满意疗效,而且可以避免细菌耐药。FDA已批准在重症感染时应用环丙沙星的剂量可提高至0.8～1.2 g/日。氟喹诺酮类药物1次/日给药方案以及老年人的合理剂量有待进一步研究。
根据药效学参数指导临床用药,不仅保证疗效的需要,而且能够防止和减少耐药菌株的突变或被选择。目前临床的一些不合理给药习惯需要纠正。
AECB的抗菌治疗 慢性支气管炎是老年人的常见病,急性加重期除平喘祛痰外,控制感染十分重要。单纯性慢性支气管炎急性发作(AECB)的主要病原体为流感和副流感杆菌、MRSA以及产超广谱β-内酰胺酶的G-杆菌等。多主张在SHAP获得培养结果之前,早期给予广谱抗生素联合治疗,要求覆盖所有最可能的致病菌,即“广覆盖”,Kollef称其为“猛击”(hitting hard)原则。碳青霉烯类或具有抗假单胞菌活性的β-内酰胺类联合氨基糖苷类或喹诺酮类作为推荐方案,在国内外的SHAP抗菌治疗指南中都是一致的。碳青霉烯类在危及生命的重症肺炎、严重免疫抑制患者合并的肺炎、产ESBLs酶细菌的重症肺炎作为一线用药有比较明确指征。至于最初经验性治疗是否针对MRSA联合万古霉素,有研究认为下呼吸道标本涂片发现G+球菌与培养分离到MRSA之间高度一致,因而主张涂片若发现G+球菌,最初经验性治疗应联合万古霉素。这种超广谱治疗方案在一旦获得细菌学诊断后,应立即改用针对性、敏感、相对窄谱的抗生素治疗。因此“广覆盖”与避免广谱、超广谱抗生素不合理使用或滥用是不矛盾的。一般最初的超广谱治疗在24～72小时后即有可能改用窄谱治疗。Manthous等对“猛击”持异议,认为抗菌治疗应当覆盖所有可能的病原菌,但这不能作为普遍原则加以提倡,而应该具体病例具体分析,并充分重视和运用药敏测试资料指导临床用药。
6.预后
老年肺部感染的预后与患者年龄、基础疾病、病情严重程度有关。老年社区获得性肺炎病死率在2%～44%,需要住ICU的重症患者病死率高达<40%。
老年人肺部感染抗菌治疗的基本原则
●尽可能选择杀菌剂:β-内酰胺类因其不良反应少,临床最为常用。
●应适当调整剂量:一些主要经肾排泄的药物,如青霉素、哌拉西林、头孢唑啉、头孢他啶、氨基糖苷类和氧氟沙星等给药剂量均减少,一般为青壮年人的2/3,可根据肾功能减退程度合理确定。环丙沙星一般可按常规剂量使用。
●应用不良反应明显的品种,如氨基糖苷类、糖肽类,应作血药浓度测定,以达到个体化给药。
●加强不良反应监测:老年人药物不良反应发生率相对较高,但表现有时比较隐匿,临床上需要仔细观察和及时处理。
●重视综合治疗,纠正内环境平衡,严密观察和监测重要器官功能状态。
●积极治疗基础疾病,并注意抗菌药物与其他治疗药物的相互作用,如红霉素、克拉霉素和喹诺酮类(除司氟沙星外)与茶碱类联合使用,均可使茶碱血浓度升高,而增加其不良反应。
