摘要:研究发现,软胶囊的质量与囊壳材料的选择和配伍息息相关。选用适宜的囊壳材料,解决囊壳稳定性问题可以显著提高软胶囊剂质量。本文概述软胶囊囊材对软胶囊稳定性的影响。
关键词:软胶囊 囊壳材料 稳定性
软胶囊剂是指将一定量的药物、药材提取物加适宜的辅料,密封于球形、椭圆形或其他形状的软质囊材中制成的剂型。其囊材处方包括胶料、增塑剂、水、附加剂四类物质,胶料是构成囊壳的主要成分,例如明胶以及明胶替代材料等;增塑剂常用甘油、多元醇,单独或混合使用均可;附加剂包括防腐剂、着色剂、崩解剂、遮光剂、抗氧剂等,以保持药物与软胶囊剂型的质量稳定性。
1.胶体材料
囊材中明胶材料的理化性质,对软胶囊的囊壳稳定性有直接影响,例如软胶囊在贮存期间出现囊壳渗漏和粘连以及物料迁移、崩解迟缓、溶出不合格等均与其有关。为显著提高软胶囊剂质量,选用适宜的囊材来解决囊壳稳定性问题。最常用的胶体材料为明胶,明胶是一种从动物(牛、马、猪)的结缔组织(皮、骨)中经过多步骤降解而抽提出来的一种蛋白质。
1.1明胶
不同来源的明胶其物理性质有较大差异,如以骨骼为原料制成的明胶质地坚硬、性脆弱且透明度差;以猪皮为原料制成的明胶,可塑性和透明度均好,所以常常将两者混合使用,当然可单独选用。不同类型的明胶其稳定性不同,骨明胶较猪皮明胶更稳定。明胶具有快速胶凝的性质,所以明胶囊壳在封口加热时能够保持一定的机械强度而不发生塑性形变。药用明胶检测指标包括酸度、透明度、重金属和冻度等,均应符合药典规定,其中冻度反映了明胶的机械强度。明胶的冻度高,制备出的囊壳在水中的溶解时间长,一般采用冻度为150-220g的明胶。明胶在胶囊表面交联可产生一层坚韧又有弹力的水不溶性表膜,成为阻止药物释放的屏障,导致软胶囊的崩解和溶出不合格。为了阻止或减少软胶囊放置或贮藏期间明胶交联的发生,延缓囊壳的老化,提高明胶的稳定性,建议选用优质骨明胶,有研究显示骨明胶的交联程度低于猪皮明胶。张静等从更换明胶、添加入加速溶出辅料、加抗氧剂三方面改进囊壳,应用胶片溶解速率法筛选囊皮处方,并进行软胶囊留样考察。结果发现,加入L一半胱氨酸、柠檬酸,选用优质明胶,均有明显的增溶效果,特别是选用优质明胶可有效解决软胶囊崩解迟缓、崩解不合格的问题。
目前,由于明胶材料和明胶软胶囊制备工艺的逐渐成熟,处方经优化后可明显提高软胶囊的稳定性,因此明胶材料仍被广泛应用。
1.2明胶替代材料
明胶易发生交联反应,引起软胶囊剂的不稳定,从而推动了明胶稳定性及明胶替代材料的相关研究。明胶的替代材料应具备良好的胶凝特性和可塑性(即弹性与强度),能够包封严密并迅速崩解,且在施加外力或升高温度时能发是大多数胶体材料所不具备的。
1.2.1改性明胶
改性明胶是通过修饰明胶分子结构而得到的。明胶是由18种氨基酸组成的特殊蛋白质,其分子上可以改性的羧基残基有谷氨酸和天门冬氨酸;可以改性的氨基残基有谷氨酰、天门冬氨酸、赖氨酸、精氨酸;可以改性的巯基残基有半胱氨酸;可以改性的羟基残基有丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸;可以改性的硫醚基残基有蛋氨酸;可以改性的咪唑环残基有组氨酸;可以改性的胍基残基有精氨酸;除去苯环以外的碳碳双键可以改性的残基有色氨酸和组氨酸;可以改性的亚氨基残基有组氨酸、精氨酸、色氨酸、脯氨酸。
酰化明胶为改性明胶之一,为了有效阻止明胶交联反应,将有机酸与明胶分子的活性氨基发生酰化反应,使活性氨基基团酰化,得到酰化明胶,避免了明胶分子中氨基与内容物醛基发生交联反应。
1.2.2卡拉胶
卡拉胶就是一种天然亲水性胶体,卡拉胶是由1,3-β-D-吡喃半乳糖和1,4一α-D-吡喃半乳糖作为基本骨架,交替连接而成的线性多糖类硫酸酯的铵、钾、钠、镁、钙盐和3,6一脱水半乳糖直链聚合物所组成。根据其分子结构可分为k型,L型和λ型。其中λ型的卡拉胶在溶液中不能形成胶体,可用作增稠剂,而K型和L型卡拉胶能够发生胶凝反应,形成的凝胶具有缩水性质。卡拉胶通常与如淀粉等材料混合使用,其比例适当混合后的胶体封口性能优良,可行的囊壳处方含卡拉胶、改性淀粉和甘油(1:2:1)。
1.2.3变性淀粉
淀粉是一种多糖,经过修饰成为变性淀粉便具有类似明胶的性质(弹性、机械强度),选择合适的改性淀粉制备的软胶囊可以达到明胶软胶囊80%或更高的特性。淀粉的修饰包括交联、功能基团取代、氧化、酸化等。刘凯培等用月间草油一变性淀粉软胶囊和月间草油一明胶软胶囊进行囊壳水分及阻隔性能稳定性研究。研究表明,淀粉囊壳在不同湿度条件下含水量相对稳定,即使在较高湿度条件下,胶囊依然能够保持良好的外观形状、软硬度和适当的弹性状态,没有发粘现象。月间草油在空气中极易氧化,在空气、光、热等因素下,淀粉软胶囊中的月间草油的氧化值并没有较大变化,说明淀粉软胶囊具有良好的阻隔性能,且较稳定。
1.2.4聚乙烯醇
人工合成的高分子聚合物可以作为明胶替代材料。聚乙烯醇(PVA)就是由聚醋酸乙烯醇解而得到的一种水溶性聚合物。曾有研究以PVA为膜材,设计的囊壳处方中含有PVA、海藻酸盐、羟丙甲纤维素、聚环氧乙烷和增塑剂等,制备的软胶囊在封口时无需加热,原因是采用N-甲基吡咯烷酮溶剂润湿囊壳的接口处,使得接口处的胶体由高弹态转变为黏流态,进而使得接口处发生融合,形成完整的囊体。
1.2.5复配材料
通常将多种替代材料复配使用,可以弥补各材料单独使用时的缺陷,达到更好的效果。例如,卡拉胶的融变温度与封口温度过于接近,其单独使用所制备的软胶囊成型性差。若单独使用淀粉制备的软胶囊对湿度极其敏感,严重影响囊壳硬度和稳定性。一般而言,含疏水性或亲水性内容物的软胶囊,其囊壳分别适合采用水溶性相对较高或较低的复配材料。
2.增塑剂
加入增塑剂的目的在于增加胶体材料的可塑性,保证软胶囊制品的囊壳柔软、富有弹性。常用的增塑剂包括甘油及多元醇。甘油黏度低,易分散均匀。增塑剂研究表明,明胶和甘油的比例介于1.2-2.0:1时,甘油作为增塑剂对溶出速度几乎无影响。甘油可以与明胶分子相互作用,形成热力学可逆而稳定的凝胶网络结构,且它与许多胶体材料均具有良好的相容性.甘油作为增塑剂,即使扩散通道被一些固体颗粒堵塞,或使所填充的液体粘度增加,甘油仍足以使乙醇在其中扩散。常用多元醇如木糖醇、山梨醇、氢化玉米浆等。多元醇代替甘油作增塑剂,乙醇的迁移可被明显抑制。原因在于甘油和乙醇能完全混溶,而这些多元醇在乙醇中微溶。有报道称,以甘油为增塑剂的囊壳其氧气穿透力强。选用山梨醇等多元醇作增塑剂能降低氧的穿透力,从而防止囊壳过快老化;然而,山梨醇会增加囊壳硬度及其溶解时间,故甘油与山梨醇宜混合使用。有研究还发现,甘油与山梨醇合用可以最大程度地减少明胶软胶囊中囊壳与内容物组分的相互迁移。
3.附加剂
3.1抗氧化剂
软胶囊水分过多或存放于湿度较大的环境中,可加速明胶的氧化,使囊壁老化加快,导致崩解时间延长,因此有时须加入适量的抗氧化剂。囊壳中添加适当的抗氧化剂主要是阻止或抑制明胶的交联反应。用明胶替代材料制备的软胶囊没有氧化交联问题,无需添加抗氧化剂。
3.2崩解剂
在囊壳中使用少量添加剂能提高软胶囊的溶出速度常数。在标准软胶囊囊壳处方中加入1%的各种添加剂,可引起溶解速率的改变。大部分添加剂只引起溶解速率的较小变化,而酸式盐,无机盐和有机酸却能引起溶出速率发生较大变化,可能是由于明胶中的多肽发生酸解引起的。PEG-400对囊壳明胶有硬化作用,在囊壳处方中加入明胶量5%的PEG-400作为辅助崩解剂,可以有效地缩短崩解时间。在囊材中加入环糊精,可改善软胶囊的崩解。此外,使用酰化明胶、液态PEG和PVP三种成分制成胶囊壳的软胶囊,长时间存放无硬化现象。在胶囊壳材料中加入山梨糖醇或山梨糖苷,可使软胶囊的硬化速度延缓。据报道枸橼酸、山梨醇对脉通软胶囊崩解有改善作用,在其胶皮中,甘油、山梨醇、枸橼酸3种成分的最佳配比为20:10:6(明胶以100计)。另外,地西泮软胶囊囊壳中加山梨酸或山梨醇酐43mg,可使6个月内硬度不变,不易变形。有些填充物,尤其是PEG,极易含有甲醛和乙醛,会与明胶发生交联,因而使用时有必要检查其含醛量,在PEG中加入5%-10%的甘油或丙二醇,可减少其硬化作用。
3.3着色剂
口服软胶囊中,一些活性较强、遇光不稳定的药品、营养保健品等,则需在囊壳材料中添加适量的着色剂以抑制光线通过,使内容物成分稳定。
3.4遮光剂
加入遮光剂使囊膜不透明,减少软胶囊囊膜透射性。
3.5表面活性剂
软胶囊剂中有时也加入表面活性剂。
4.结语
在解决软胶囊囊壳稳定性方面,可以通过改进囊壳处方,或通过选用其他胶体材料替代明胶,从而提高囊壳稳定性。总之,软胶囊制备工艺的不断更新和发展,促进了囊材的开发和应用;同时也为软胶囊的质量改进和发展铺平了道路。
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