[摘要] 连续性血液净化技术及血滤膜材料不断进展。目前临床使用的血滤膜优缺点不一，种类繁多，并且国内相关的报道少见。该文就不同常用血滤膜对脓毒症血液滤过治疗及滤器膜材料进展情况作一综述。
[关键词] 血滤膜；炎症介质；脓毒症
[中图分类号] R459 [文献标识码] A [文章编号] 1672-5654（2017）09（c）-0048-03
脓毒症（sepsis）为感染引起的全身炎症反应综合征，是常见危重疾病。其发病机制目前仍未完全明确，最新的理论表明，脓毒症可诱导免疫抑制，最终可导致机体发生多器官功能衰竭甚至死亡，原因可能与细菌释放的毒素使机体产生全身炎症反应，多种炎症介质释放致使机体炎性反应失控有关。新型的血滤膜能一定程度清除体内炎症介质，纠正内环境紊乱，故可望通过CVVH改善脓毒症预后。该文就血液滤过治疗脓毒症时不同的血滤膜作一综述。
1 参与脓毒症的炎症介质
现有的研究表明TNF-a、IL- 1、IL- 6、IL- 8等为最有影响的全身炎性反应综合征（SIRS）炎症介质，其中，加重的SIRS的瀑布效应与继发性炎症介质被激发及TNF-a、IL-1趋化因子参与SIRS的最初启动有关。CVVH一定程度改善SIRS的反应过程及预后。血液净化使用的膜材料有纤维素膜（铜仿、铜氨人造丝）、改良纤维素膜（血仿膜、双醋酸及三醋酸膜、尼普洛、醋酸纤维素）、合成膜（聚砜、聚酰胺、聚丙烯腈类以及聚甲基丙烯酸甲酯、聚醚砜、乙烯乙烯醇共聚合物）等。国内外血液滤过常用合成膜，我国主要有AN69膜（金宝），聚砜膜（费森尤斯）、聚醚砜膜（百特）、聚甲基丙烯酸甲酯（东丽）。
2 国内常用血滤膜及膜材新进展
2.1 聚丙烯腈（AN69）
AN69膜是合成高分子材料超强滤过亲水性膜，1970年由法国Rhone Poulenc研发。磺酸基团吸引水分子的水凝胶结构，具有较好的高渗透性、吸附性、耐污染性能、耐热性、化学、机械稳定性以及生物相容性[1]，AN69与单体丙烯腈主要是相国家级容性不同，可使聚丙烯腈易于提纯被广泛运用于重症疾病血液净化救治中，主要由Hospal/Gambro/Baxter生产。AN69比再生纤维素膜对中等相对分子质量物质的去除能力和超滤速率更强，具有耐有机溶剂的优良特性。一定程度克服了不耐高温消毒、机械强度差、膜材料膜脆等缺陷[2]。新的超高分子量聚丙烯腈的合成方法及其溶液的流变性能和纺丝工艺进步为进一步提高聚丙烯腈中空纤维的强度奠定了基础[3]，AN69膜超强的吸附能力有进一步研发的价值。
2.2 聚砜膜（PSF）
聚砜膜（PSF）（百特/东丽）自1984年问世以来，以优良的超滤系数和生物相容性，逐渐成为CRRT里讲求均衡功能的主流膜材。聚砜具有疏水性，为结合临床需要，需混合PVP、PSA等亲水聚合物，改变了其生物相容性。PVP与PSA添加剂相比，PSA（聚硫酰胺）有较强的改善膜的亲水性、孔隙度、渗透率和防污性能[4]。以聚砜作为膜材料利用非溶剂致相分离法制成的中空纤维透析膜，PSA共混的超滤膜性能优越，生物相容性较好，具有膜薄（<40 μm）、有较好的溶质传输性能，内层孔隙率高、膜孔规则且无致密外层的特点，还可以吸附的方式清除内毒素。
2.3 聚醚砜膜（PES）
聚醚砜膜（PES）：是在聚砜基础上制成的具有筛分功能的膜，PSF的异丙基被氧醚基团取代，分子结构更简单，性质更稳定，制造工艺发挥空间更大，在保持优良生物相容性同时，也获得的更好的溶质清除能力，在血液净化领域备受重视，PES（聚醚砜膜）和PSF同属一大家族，两者联系紧密，为达到各种不同的性能要求，PES也是很多其他共聚物的混合体。聚醚砜材料使用安全，较聚砜有较好的亲水性、机械耐力、耐热性。聚醚砜膜的改进明显改善减少了蛋白吸附，有广阔的发展前景。
2.4 聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）
（东丽）收缩率及其变化范围都较小，其含有极性侧甲基，具有较明显的吸湿性，属无定形聚合物，其酯成型性及削切性好，易于制成高精度尺寸塑件。1973年东丽株式会社开始开发PMMA空心纤维透析器，通过不断更新改进的PMMA具有吸附能力，对中大分子物质吸附清除能力很强，并可添加不同的合成成分，改变膜对称性结构及的表面特性，吸附较大分子蛋白。目前研究认为PMMA膜很少诱发合成细胞因子，生物容相性好。
2.5 滤器膜新进展
近年来随着制膜生产工艺进步，血滤膜性能显著提高，具备可反复冲洗，高密度组装模块、自我配套、及低成本等诸多优点[5]，越来越能够满足各种临床需要。未来各种新的微流控原理、3D打印技术、纳米制造技术、可改变血滤膜表面结构、新的生物人工肾及生物活性物质涂层等将被应用于新材料的开发和研究中，新型膜材料的接枝、镶嵌、熔融共混以及等离子体改性等技术使膜的血液相容性得到改善[6]，使滤器膜的理化性能更稳定、耐压强度高，高通透量、高通透性、高截留量[7]。新的吸附剂技术研发可能在未来的临床发挥更大的作用[8]。目前新型聚乙烯-乙烯醇共聚物膜（EVAL）和PES聚酯聚合物合成膜（PEPA）虽然成为HPM但却没有用于CRRT。膜材料进展使其性能接近或达到生物膜的水平[9]，是今后的发展方向。
3 不同血滤膜清除炎症介质特点及国内现状
3.1 AN69膜使用时间
Polyamid和ADQI第四膜材研究工作组共同认为，滤器的吸附能力经过一定时间会达到饱和，但72 h内仍可以保持超濾性能[10]。AN69膜独特的膜材结构及高通透性，可产生“次生膜”的现象使膜在24 h内保持优良的对流清除性能。起始1 h内炎性因子吸附最强，为避免膜劣化影响效能，吸附效性能受到膜材由最初的非孔道部位渐变为孔道结构改变的影响[11]。Ronco、Bellomo、Saudan[12]一致认为，每只滤器最多用24 h，需每天更换。中分子量物质清除效果显著：AN69膜截留分子量<30 KD，清除中分子物质（MW500-50000D）效果显著，其膜表面与孔道均参与吸附，故吸附量最大，对大中分子的清除以吸附作用为主，膜面积1.5 ㎡。研究表明聚砜膜（PS）的吸附能力明显较AN69膜低，吸附性能排序依次为AN69膜>PAMA>PSF/PES。通过CVVH治疗Sepsis时AN69膜血滤器可通过吸附和对流的方式清除脓毒症炎症介质，减轻机体SIRS状态，可改善患者体液分布，减少体液潴留，纠正液体过负荷，从而改善患者临床症状及降低并发症。研究证实使用AN69膜比PAMA、PSF/PES更能有效清除TNF-a， IL-6， IL-8等多种促炎症细胞因子，而对IL-10， IL-lra等多种抗炎症细胞因子无明显变化。新一代AN69 ST增强了抗凝血能力及外表面对于细菌产物的吸附能，通过在AN69其内表面嫁接肝素使膜表面吸附肝素，减少了肝素用量且保留原有的吸附性能和生物相容性，降低膜血栓形成，延长滤器使用寿命。国内常用的AN69膜（金宝AN69、AN69ST系列）具有疏水性和表面电荷能吸附炎症介质。
3.2 聚砜膜清除炎性介質及内毒素原理
聚砜膜清除炎性介质及内毒素原理主要为对流，膜面积为1.2～1.35 ㎡，有效清除时间12～15 h，具有高的截留分子量及合理的筛漏系数，最大截流分子量达30～65 KD。目前国内应用的无甘油聚砜膜，结合适当的电荷配比和亲水、疏水基团，孔隙不易造成堵塞膜孔的完整性得到长时有效的维持，避免了需要3 h更换滤器致使清除能力下降的AN69膜的不足。聚飒膜可耐受蒸汽消毒，热稳定性好。其接触血液后很少引起补体的激活及白细胞计数的下降，极少引起机体微炎症状态。
3.3 聚醚砜膜（PES）
聚醚砜膜（PES）膜面积1.0～2.0 ㎡，厚度30～35 μm，分子筛选能力由内致密层提供，机械强度由中间支撑层提供，3层式非对称横截面海绵状构造使筛分选择性能增强，清除能力好。
3.4 PMMA
PMMA主要由Toray生产，由不同立体的PAMA混合物溶解制造而成，膜面积1.3～2.0 ㎡，抗凝剂的使用量少；对补体活化作用轻微，具有较高的生物相容性；相比于聚砜膜对5 000 D以上的的分子及β2-微球蛋白清除吸附性能强。
4 讨论
尽管合成膜广泛应用于脓毒症急危重症患者血液滤过，但基于各种膜材料本身特点、血滤膜对中小分子质量的物质筛选通过性能及血液相容性需进一步改善。目前脓毒症基本机理不清晰明确，这影响了滤器膜材料研发和进步。理想的血滤膜应具有亲水性好、结构为非对称膜，生物相容性高，清除炎症介质的分子具有选择性渗透性、其超滤率高、补体激活少。血液滤过时机选择、抗凝方式对血液滤过清除炎症介质影响、组合式血液净化与单纯血滤清除炎症介质效果差异等是目前有争议的研究。
[参考文献]
[1] 罗益锋.国外特种合成纤维的进展与展望[J].合成纤维工业，1986，15（6）：30-34.
[2] Shen Xinyuan， Zhu Xinyuan. Effect of Temperature on the Rheological Behavior of UHMW-PAN Solution[J].Journal of China Textile University，1997，14（2）：1-5.
[3] Qusman M，Bennear M. Determination of various hy-draulic resistances duringc-flow filtration of starch grain suspension throw inorganic membranes[J].J Membr Sci，1995，105（1-2）：10-14.
[4] Jalali A， Shockravi A， Vatanpour V， et al. Preparation and characterization of novel microporous ultrafiltration PES membranes using synthesized hydrophilic polysulfide-amide copolymer as an additive in the casting solution[J].Microporous & Mesoporous Materials，2016，228：1-13.
[5] Tudorachi N. Synthesis and Swelling Behaviour of Some Crosslinked Poly（vinyl alcohol）-acrylamide Hydrogels[J].2008，45（4）：326-331.
[6] Park JY， Acar MH， Akthakul A， et al. Polysulfone- graft -poly（ethylene glycol） graft copolymers for surface modification of polysulfone membranes[J].Biomaterials，2006，27（6）：856.
[7] Ronco C， La MG. Expanded Hemodialysis： A New Therapy for a New Class of Membranes[J].Contributions to Nephrology， 2017，190：124-133.
[8] La Manna G， Ronco C. Current Perspectives in Kidney Diseases[J]. Contrib Nephrol. Basel，Karger，2017，190：43-57.
[9] Schaeffer J， Olbricht CJ， Koch KM.Long-term performance of hemofilters in continuous hemofiltration[J].Nephron，1996（72）：155-158.
[10] Kellum JA， Bellomo R， Ronco C， et al. The 3rd International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative（ADQI）[J]. International Journal of Artificial Organs， 2008， 28（5）：441.
[11] John Kellum， Rinaldo Bellomo， Claudio Ronco. Continuous Renal Replacement Therapy[J].Oxford University Press，2009（1）：108-109.
[12] Ronco C， Belomo R， Homel P， et al. Effects of different doses in continuous veno-venous haemofiltration on outcomes of acute renal failure： a prospective randomised trial[J]. Lancet， 2000， 356（9223）：26.
（收稿日期：2017-06-28）
